

(Kredit: izzuanroslan/Shutterstock)
NEW YORK — Dalam pencarian tanpa henti untuk menemukan obat Alzheimer, harapan bisa menjadi hal yang berbahaya. Obat “terobosan” terbaru, donanemab, berjanji untuk memperlambat laju penyakit yang mematikan ini. Namun, penyelidikan yang mengejutkan telah mengungkap kisah yang meresahkan di balik persetujuannya — salah satunya adalah data yang dipertanyakan, potensi konflik kepentingan, dan obat yang mungkin menimbulkan lebih banyak risiko daripada manfaat.
Donanemab, yang dikembangkan oleh perusahaan farmasi raksasa Eli Lilly, termasuk dalam golongan obat baru yang dirancang untuk menargetkan beta-amiloid, protein yang selama ini diyakini sebagai penyebab Alzheimer. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberikan lampu hijau pada 2 Juli 2024, meskipun awalnya menolak persetujuan hanya setahun sebelumnya. Pembalikan ini telah menimbulkan keheranan di kalangan komunitas medis dan sekitarnya.
Investigasi yang dipublikasikan di Jurnal BMJ dan dilakukan oleh jurnalis Jeanne Lenzer dan Shannon Brownlee, mengungkap serangkaian tanda bahaya yang mempertanyakan tidak hanya keamanan dan kemanjuran donanemab tetapi juga integritas proses persetujuan itu sendiri.
Barangkali yang paling mengkhawatirkan adalah masalah keamanan yang menyertai obat tersebut. Selama uji klinis, lebih banyak pasien meninggal saat mengonsumsi donanemab dibandingkan mereka yang mengonsumsi plasebo. Awalnya, 17 kematian (2,7%) terjadi pada kelompok donanemab dibandingkan dengan 10 (1,4%) pada kelompok plasebo. Ketika FDA menyatakan kekhawatiran tentang “ketidakseimbangan” ini, Lilly menyewa perusahaan luar untuk mengumpulkan lebih banyak data tentang pasien yang telah keluar dari penelitian. Pencarian tambahan ini mempersempit kesenjangan menjadi 19 kematian pada kelompok donanemab dan 15 pada kelompok plasebo.
Namun, Steven Goodman, seorang ahli dalam desain uji klinis di Universitas Stanford, meragukan keandalan data baru ini.
“Juga tidak ada informasi tentang hasil kesehatan pada pasien tersebut selain kematian, maupun penyebab kematian,” kata Goodman dalam rilis media. Ia menambahkan bahwa “kegagalan untuk secara resmi memantau pasien yang menghentikan pengobatan merupakan cacat desain yang signifikan, terutama ketika penghentian tersebut sebagian disebabkan oleh efek samping obat.”
Di luar risiko kematian, lebih dari sepertiga pasien yang mengonsumsi donanemab mengalami pembengkakan atau pendarahan otak, efek samping yang dikenal sebagai kelainan pencitraan terkait amiloid (ARIA). Hal ini terjadi pada 36,8% pasien donanemab dibandingkan dengan 14,9% pasien plasebo. Lilly sendiri mengakui bahwa tiga kematian akibat ARIA secara langsung disebabkan oleh obat tersebut.
Efektivitas obat ini juga sedang diteliti. Lilly mengklaim bahwa donanemab memperlambat perkembangan Alzheimer hingga 22% dibandingkan dengan plasebo. Namun, angka ini didasarkan pada perbedaan relatif antara skor tes. Secara absolut, perbedaannya tidak terlalu mengesankan – pasien yang mengonsumsi donanemab memburuk hingga 10,2 poin pada skala 144 poin, sementara pasien plasebo memburuk hingga 13,1 poin, perbedaannya hanya 2,9 poin.


“Itu adalah perbedaan relatif yang mengubah perbedaan absolut yang sangat kecil menjadi angka yang tampak mengesankan,” kata Alberto J. Espay, seorang ahli saraf dan spesialis epidemiologi klinis serta penelitian perawatan kesehatan di Universitas Cincinnati, yang menyebut pembingkaian ini menyesatkan.
Yang menambah kontroversi, investigasi BMJ mengungkap potensi konflik kepentingan di antara anggota komite penasihat FDA yang merekomendasikan persetujuan donanemab. Tujuh dari delapan dokter yang ditunjuk untuk meninjau obat tersebut telah menerima pembayaran langsung dari perusahaan obat. Tiga orang memiliki hubungan finansial dengan Lilly, dua orang memiliki koneksi dengan Roche (mitra Lilly dalam mengembangkan tes darah Alzheimer), dan dua orang lainnya memegang hak paten atas antibodi amiloid. Dokter kedelapan telah menerima dana penelitian dari Janssen untuk obat Alzheimer lainnya.
Hubungan finansial ini cukup besar. Dengan menggunakan basis data dan pengungkapan publik, investigasi BMJ menemukan bahwa penasihat individu menerima hingga $62.000 untuk biaya konsultasi dan ceramah dan hingga $10,5 juta dalam bentuk hibah penelitian dari tahun 2017 hingga 2023.
Ketika ditanya tentang konflik ini, FDA menanggapi dengan pernyataan singkat: “FDA tidak mengomentari masalah yang berkaitan dengan anggota komite penasihat secara individu.”
Investigasi tersebut juga mengungkap bahwa Lilly mengubah ukuran hasil utama uji klinisnya di tengah jalan. Awalnya, perusahaan berencana untuk menggunakan “skala penilaian demensia klinis—jumlah kotak” (CDR-SB) yang diterima secara luas. Namun, mereka beralih ke “skala penilaian penyakit Alzheimer terintegrasi” (iADRS) mereka sendiri selama studi berlangsung, sebuah langkah yang tidak disetujui FDA.
Saat donanemab memasuki pasar, pasien, keluarga, dan penyedia layanan kesehatan harus bergulat dengan pertanyaan-pertanyaan sulit. Apakah janji memperlambat perkembangan Alzheimer sepadan dengan potensi risikonya? Dapatkah kita memercayai data dan proses yang mengarah pada persetujuan obat ini? Dan mungkin yang terpenting, dalam pencarian putus asa kita untuk penyembuhan Alzheimer, apakah kita membiarkan harapan mengaburkan penilaian kita?
Kisah donanemab menjadi pengingat yang menyadarkan bahwa dalam dunia pengembangan dan persetujuan obat yang rumit, segala sesuatunya tidak selalu seperti yang terlihat. Saat kita terus berjuang melawan Alzheimer, penulis laporan tersebut mengatakan masyarakat harus menuntut transparansi, sains yang ketat, dan proses persetujuan yang bebas dari konflik kepentingan.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Investigasi BMJ meneliti dokumen persetujuan FDA, data uji klinis, dan catatan publik untuk menyusun cerita perjalanan donanemab hingga mendapat persetujuan. Para peneliti menganalisis hasil keamanan dan ukuran kemanjuran dari uji klinis. Untuk mengungkap potensi konflik kepentingan, mereka menggunakan basis data publik seperti OpenPayments, beserta CV anggota komite, pengungkapan artikel yang dipublikasikan, dan catatan kepemilikan paten. Hal ini memungkinkan mereka melacak hubungan finansial antara anggota komite penasihat dan perusahaan farmasi yang terlibat dalam pengembangan obat Alzheimer.
Hasil Utama
Investigasi tersebut mengungkap tingkat kematian awal yang lebih tinggi pada kelompok donanemab dibandingkan dengan plasebo selama uji klinis. Terdapat tingkat pembengkakan dan pendarahan otak (ARIA) yang signifikan pada pasien yang mengonsumsi donanemab.
Muncul pertanyaan tentang efektivitas obat tersebut, karena terdapat sedikit perbedaan absolut dalam penurunan kognitif antara kelompok yang menerima pengobatan dan kelompok plasebo. Tim menemukan hubungan finansial yang luas antara anggota komite penasihat FDA dan Eli Lilly atau perusahaan lain yang mengembangkan obat serupa.
Kini muncul kekhawatiran mengenai metode yang digunakan untuk mengumpulkan data mortalitas tambahan setelah periode uji coba awal. Ukuran hasil utama berubah selama uji klinis.
Keterbatasan Studi
Investigasi ini terutama mengandalkan data dan dokumen yang tersedia untuk umum. Beberapa hubungan keuangan atau data klinis tambahan mungkin tidak tercatat. Rincian lengkap tentang metode perusahaan pihak ketiga untuk menemukan data pasien yang hilang tidak diungkapkan, sehingga membatasi kemampuan untuk menilai keandalannya. Investigasi difokuskan pada satu proses persetujuan obat tertentu, sehingga temuannya mungkin tidak dapat digeneralisasikan ke semua keputusan FDA atau perawatan Alzheimer lainnya.
Diskusi & Kesimpulan
Proses persetujuan donanemab menyoroti isu yang lebih luas dalam pengembangan dan regulasi obat untuk penyakit Alzheimer. Proses ini menimbulkan pertanyaan tentang penggunaan titik akhir pengganti versus manfaat klinis yang jelas, keseimbangan antara kebutuhan mendesak untuk perawatan dan memastikan keamanan obat, dan pengelolaan konflik kepentingan dalam proses persetujuan. Bagi pasien dan penyedia layanan kesehatan, hal terpenting adalah pentingnya mempertimbangkan risiko dan potensi manfaat perawatan Alzheimer baru secara cermat, dengan mempertimbangkan ukuran efektivitas relatif dan absolut.
Pendanaan & Pengungkapan
Investigasi BMJ dilakukan dalam kemitraan dengan McGraw Center for Business Journalism di Sekolah Pascasarjana Jurnalisme Craig Newmark, City University of New York. Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan terkait investigasi khusus ini. BMJ, sebagai jurnal medis, memiliki minat yang lama dalam isu-isu keamanan obat, kemanjuran, dan proses regulasi. Investigasi itu sendiri tidak menerima pendanaan langsung dari perusahaan farmasi atau organisasi mana pun yang terlibat dalam pengembangan obat Alzheimer.