

Lebih dari 6 juta orang Amerika hidup dengan Alzheimer. Pada tahun 2050, jumlah ini diperkirakan akan meningkat menjadi hampir 13 juta. (© Orawan – stock.adobe.com)
BARU YORK — Para ilmuwan telah menemukan bahwa sel-sel kekebalan tubuh yang stres di otak menghasilkan lemak beracun yang berkontribusi terhadap penyakit Alzheimer. Kabar baiknya adalah menghalangi respons stres ini berpotensi memperlambat atau bahkan membalikkan penyakit yang mematikan ini.
Penelitian inovatif, dipublikasikan di jurnal saraf oleh para ilmuwan di CUNY Graduate Center, berfokus pada sel otak khusus yang disebut mikroglia. Responden seluler pertama ini biasanya melindungi otak dengan melawan infeksi dan membersihkan kotoran. Namun, pada pasien Alzheimer, beberapa mikroglia tampak tidak normal, sehingga merusak otak yang seharusnya mereka pertahankan.
Dengan menggunakan mikroskop elektron yang kuat untuk memeriksa jaringan otak pasien Alzheimer yang telah meninggal, para peneliti menemukan jumlah yang luar biasa besar dari apa yang mereka sebut “mikroglia gelap” – sel-sel kekebalan tubuh yang mengalami stres dan terlihat sangat berbeda dari sel-sel sehat lainnya. Mikroglia gelap ini terdapat dua kali lipat dibandingkan yang terlihat pada otak lansia yang sehat.
“Kami berupaya menjawab apa saja mikroglia berbahaya pada penyakit Alzheimer dan bagaimana kita dapat menargetkannya secara terapeutik,” kata peneliti utama Pinar Ayata dalam rilis media. “Kami menunjukkan dengan tepat fenotip mikroglia neurodegeneratif baru pada penyakit Alzheimer yang ditandai dengan jalur sinyal yang berhubungan dengan stres.”


Tim peneliti menemukan bahwa ketika mikroglia mengalami stres, mereka mengaktifkan sistem tanggap darurat di dalam selnya. Sistem ini, yang dikenal sebagai respons stres terintegrasi (ISR), memicu produksi dan pelepasan lemak beracun yang merusak sel-sel otak di sekitarnya – terutama neuron dan sel-sel lain yang penting untuk fungsi otak normal.
Temuan ini sangat menjanjikan karena ketika para peneliti memblokir respons stres atau produksi lemak beracun pada model tikus Alzheimer, mereka mampu mencegah hilangnya koneksi saraf dan penumpukan protein tau—dua ciri khas penyakit ini.
“Temuan ini mengungkapkan hubungan penting antara stres seluler dan efek neurotoksik mikroglia pada penyakit Alzheimer,” tambah Anna Flury, salah satu penulis utama studi dan Ph.D. mahasiswa di Universitas Kota New York. “Menargetkan jalur ini dapat membuka jalan baru untuk pengobatan dengan menghentikan produksi lipid beracun atau mencegah aktivasi fenotip mikroglial yang berbahaya.”
Meskipun hasilnya menggembirakan, penting untuk dicatat bahwa penelitian ini sangat bergantung pada model tikus, dan temuan pada hewan tidak selalu bisa diterapkan langsung pada manusia. Selain itu, Alzheimer adalah penyakit kompleks yang kemungkinan besar dipengaruhi oleh banyak faktor selain mikroglia yang tertekan. Namun demikian, penemuan mekanisme toksik yang disebabkan oleh stres ini memberikan target baru yang menjanjikan untuk pengembangan obat.
“Perawatan seperti itu secara signifikan dapat memperlambat atau bahkan membalikkan perkembangan penyakit Alzheimer, memberikan harapan bagi jutaan pasien dan keluarga mereka,” jelas rekan penulis Leen Aljayousi.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Studi ini menyelidiki peran jalur sinyal stres spesifik yang dikenal sebagai Integrated Stress Response (ISR) dalam subset sel otak yang disebut mikroglia, yang terlibat dalam penyakit Alzheimer. Para peneliti menggunakan berbagai model tikus untuk mengaktifkan atau menghambat ISR di mikroglia dan mengamati bagaimana perubahan ini memengaruhi gejala terkait penyakit Alzheimer. Tekniknya termasuk rekayasa genetika untuk memodifikasi tikus, analisis seluler terperinci, dan berbagai metode biologi molekuler untuk menilai dampaknya terhadap sel otak.
Hasil Utama
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengaktifan ISR pada mikroglia memperburuk gejala penyakit Alzheimer, seperti peningkatan kerusakan otak dan hilangnya koneksi antar sel saraf. Sebaliknya, penghambatan ISR pada mikroglia menyebabkan penurunan gejala-gejala tersebut. Studi ini menyoroti bahwa mikroglia aktif ISR mendorong sekresi lipid berbahaya yang berdampak negatif terhadap kesehatan neuron, yang mengindikasikan potensi target baru untuk mengobati penyakit Alzheimer.
Keterbatasan Studi
Salah satu keterbatasan penelitian ini adalah ketergantungannya pada model hewan, terutama tikus yang direkayasa secara genetik untuk meniru penyakit Alzheimer. Meskipun informatif, hasil model hewan tidak selalu diterjemahkan langsung ke manusia karena perbedaan fisiologis. Selain itu, fokus penelitian pada satu jalur, meskipun penting, mungkin mengabaikan faktor-faktor lain yang berkontribusi terhadap penyakit Alzheimer, yang dikenal sebagai kondisi kompleks dengan banyak jalur yang mempengaruhi.
Diskusi & Kesimpulan
Studi ini memberikan wawasan yang signifikan tentang bagaimana mikroglia dan ISR berkontribusi terhadap penyakit Alzheimer. Hal ini menunjukkan bahwa menargetkan ISR pada mikroglia bisa menjadi strategi terapi yang menjanjikan. Temuan ini menekankan peran ganda mikroglia dalam kesehatan dan penyakit otak, sehingga berpotensi mengarahkan penelitian di masa depan ke dalam intervensi yang lebih spesifik yang dapat mengurangi perkembangan penyakit Alzheimer tanpa mempengaruhi fungsi normal mikroglia.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini didukung oleh beberapa hibah dari lembaga seperti CUNY Research Foundation, Alzheimer's Association, dan National Institutes of Health. Peneliti utama, Pinar Ayata, berafiliasi dengan CUNY Graduate Center, yang memainkan peran penting dalam pendanaan dan pelaksanaan penelitian. Tidak ada konflik kepentingan yang dilaporkan, sehingga memastikan objektivitas penelitian dalam menyelidiki target terapi potensial untuk penyakit Alzheimer.