

Sel darah merah normal di bawah mikroskop. (ID 80361074 © Patchara Kotsri | Dreamstime.com)
SINGAPURA — Selama beberapa dekade, mengobati kanker paru-paru seperti mencoba mencapai sasaran bergerak dalam kegelapan. Saat dokter mengira mereka telah menemukan pengobatan yang efektif, kanker beradaptasi dan menghilang. Kini, tim ilmuwan di National University of Singapore telah mengembangkan solusi cerdik: kendaraan pengiriman mikroskopis yang membawa instruksi genetik khusus yang dapat melacak dan membungkam mutasi penyebab kanker.
Kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) menyumbang sekitar 80% dari seluruh kasus kanker paru-paru dan merupakan kanker kedua yang paling banyak didiagnosis secara global. Sedangkan terapi yang ada disebut penghambat tirosin kinase (TKI) pada awalnya terbukti efektif, pasien pasti akan mengalami resistensi dalam waktu 10-14 bulan, yang menyebabkan kekambuhan dan perkembangan kanker.
Inti dari resistensi ini terletak pada teka-teki genetik yang kompleks. Banyak pasien NSCLC, khususnya di populasi Asia, mengalami mutasi pada gen yang disebut EGFR (epidermal growth factor receptor), yang bertindak seperti pedal akselerator yang menempel di lantai, menyebabkan pertumbuhan sel tidak terkendali. Perawatan standar bekerja dengan memblokir akselerator yang salah ini, namun sel kanker sering kali mengalami mutasi tambahan yang membuat penghambatan ini tidak efektif, serupa dengan bagaimana bakteri mengembangkan resistensi antibiotik.
Tim yang dipimpin oleh Asisten Profesor Minh Le ini mengambil pendekatan yang berbeda secara mendasar. Alih-alih mencoba memblokir produk protein dari gen yang bermutasi, mereka mengembangkan molekul khusus yang disebut oligonukleotida antisense (ASO) yang secara spesifik dapat menargetkan dan mematikan gen yang bermutasi itu sendiri. Molekul ASO ini bekerja dengan menempel pada bagian tertentu dari asam ribonukleat (RNA), menghambat aktivitas tidak teratur pada sumbernya – memperbaiki masalah pada akarnya daripada mengatasi efek hilirnya.
Apa yang membuat pendekatan ini, diterbitkan di eBioMedis, yang paling menjanjikan adalah kemampuan adaptasinya. Para peneliti dapat dengan cepat mendesain ulang ASO ini untuk menargetkan mutasi berbeda yang muncul, sehingga mengatasi salah satu tantangan utama dalam pengobatan kanker. Namun, mencapai target molekul terapeutik ini menimbulkan tantangan lain, karena molekul tersebut cenderung terdegradasi dalam aliran darah.
Untuk mengatasi masalah pengiriman ini, tim merancang solusi elegan menggunakan pembuluh alami kecil yang disebut vesikel ekstraseluler (EVs), yang berasal dari sel darah merah. Vesikel ini bertindak seperti truk pengantar molekuler, dilengkapi dengan mekanisme penargetan khusus yang mengenali sel kanker sekaligus menghindari jaringan sehat. Sistem inovatif ini memungkinkan ASO mencapai target mereka saat terbang di bawah radar sistem kekebalan tubuh.
Studi kolaboratif yang dilakukan bersama mitra termasuk Cancer Science Institute of Singapore, A*STAR, National Cancer Centre Singapore, dan Duke-NUS Medical School ini menunjukkan hasil yang luar biasa. Ketika diuji terhadap pengobatan konvensional, terapi ASO yang dipersonalisasi terbukti lebih efektif dalam membunuh sel kanker dan mengecilkan tumor, bahkan dalam kasus di mana kanker telah mengembangkan resistensi terhadap terapi lain.
Mungkin yang paling menarik adalah keberhasilan pengobatan pada model tumor yang diturunkan dari pasien – jaringan tumor sebenarnya diambil dari pasien yang tidak lagi memberikan respons terhadap pengobatan konvensional. Ketika diobati dengan terapi ASO yang dipersonalisasi, tumor yang resisten ini menunjukkan regresi yang signifikan, menunjukkan bahwa pendekatan ini dapat memberikan harapan bagi pasien yang telah kehabisan pilihan pengobatan lain.
“Penggunaan inovatif vesikel ekstraseluler sebagai sarana pengiriman terapi asam nukleat menambah modalitas pengobatan yang berpotensi kuat untuk mengobati penyakit ganas,” kata rekan penulis studi Tam Wai Leong, Wakil Direktur Eksekutif A*STAR Genome Institute of Singapore, dalam sebuah pernyataan. . “Kemampuan untuk secara tepat menghilangkan sel-sel kanker EGFR mutan sambil menjaga jaringan normal akan memungkinkan pengobatan yang disesuaikan untuk setiap pasien.”
Perang melawan kanker selalu dilakukan di berbagai bidang, namun terobosan ini menambah senjata baru yang ampuh dalam gudang senjata kita. Dengan mengubah mesin seluler tubuh menjadi sistem penyampaian pengobatan genetik yang ditargetkan, para peneliti tidak hanya mengembangkan terapi baru – mereka juga telah menciptakan platform yang dapat mengubah cara kita melakukan pendekatan terhadap segala jenis kanker yang resisten.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti pertama-tama mengisolasi vesikel ekstraseluler dari sel darah merah dan mengkarakterisasinya secara menyeluruh menggunakan berbagai teknik analisis. Mereka kemudian merancang dan menyaring beberapa ASO yang menargetkan mutasi EGFR spesifik yang umum ditemukan pada kanker paru-paru. ASO ini dimasukkan ke dalam vesikel menggunakan reagen transfeksi khusus. Vesikel tersebut selanjutnya dimodifikasi dengan menargetkan antibodi menggunakan kimia klik, suatu teknik perakitan molekuler yang tepat. Potensi terapeutik diuji dalam kultur sel, model tikus, dan sampel tumor yang diambil pasien melalui berbagai rute pengiriman termasuk pemberian intratrakeal dan intratumoral.
Hasil
Vesikel yang memuat ASO menunjukkan efisiensi pemuatan sekitar 90% dan mempertahankan integritas strukturalnya. Dalam studi kultur sel, obat ini secara efektif mengurangi ekspresi EGFR dan pertumbuhan sel kanker, sehingga mengungguli obat TKI saat ini. Dalam penelitian pada tikus, pengobatan ini secara signifikan mengurangi pertumbuhan tumor tanpa toksisitas yang terlihat. Yang paling penting, pada tumor yang berasal dari pasien yang resisten terhadap pengobatan saat ini, terapi ASO menunjukkan aktivitas antitumor yang nyata.
Keterbatasan
Studi ini mengakui beberapa keterbatasan, termasuk kurangnya pengujian toksisitas jangka panjang dan potensi respon imun terhadap vesikel manusia pada model tikus. Rute pengiriman yang digunakan (intratrakeal dan intratumoral) mungkin tidak optimal untuk mengobati kanker metastatik, dan pendeknya waktu sirkulasi vesikel dalam aliran darah dapat membatasi efektivitasnya dalam pengobatan sistemik.
Poin Penting
Penelitian ini menunjukkan pendekatan baru untuk mengobati kanker paru-paru yang resistan terhadap obat menggunakan penargetan genetik yang dikombinasikan dengan penyampaian yang tepat. Fleksibilitas platform ini memungkinkan adaptasi cepat terhadap mutasi yang berbeda, sehingga berpotensi menawarkan paradigma baru dalam pengobatan kanker yang dipersonalisasi. Kemanjuran yang lebih unggul dibandingkan pengobatan saat ini, terutama pada tumor yang resisten, menunjukkan potensi klinis yang signifikan.
Pendanaan dan Pengungkapan
Penelitian ini didanai oleh Kementerian Kesehatan Singapura, National Research Foundation, A*STAR, dan Kementerian Pendidikan. Beberapa penulis mengungkapkan hubungan dengan perusahaan bioteknologi, termasuk Carmine Therapeutics, yang menyediakan reagen penting. Beberapa penulis memegang paten terkait komposisi berbasis vesikel dan penggunaan terapeutiknya.