

(© Katsiaryna – stock.adobe.com)
LANCASTER, Inggris Raya — Para ilmuwan telah mengembangkan peptida baru yang berpotensi merevolusi pengobatan penyakit Alzheimer dan gangguan neurodegeneratif lainnya yang dikenal sebagai tauopathies. Senyawa baru ini, dijuluki RI-AG03telah menunjukkan kemampuan luar biasa untuk menghambat penumpukan protein tau, ciri perkembangan penyakit Alzheimer.
Alzheimer, yang menyerang jutaan orang di seluruh dunia, ditandai dengan akumulasi dua jenis agregat protein di otak: plak beta-amiloid dan tau kusut. Meskipun banyak penelitian berfokus pada penargetan beta-amiloid, penelitian ini ditujukan pada agregasi protein tau, yang terkait erat dengan penurunan kognitif pada pasien Alzheimer.
Tim peneliti, yang dipimpin oleh Dr. Anthony Aggidis dan rekan-rekannya dari berbagai institusi, termasuk Universitas Southampton dan Universitas Lancaster, merancang RI-AG03 untuk secara khusus menargetkan dua wilayah penting pada protein tau yang diketahui mendorong agregasinya. Yang membedakan RI-AG03 dari upaya sebelumnya adalah kemampuannya untuk menghambat agregasi yang didorong oleh kedua wilayah ini, sehingga berpotensi efektif melawan lebih banyak spesies tau yang terlibat dalam berbagai tauopati.
“Penelitian kami mewakili langkah penting dalam menciptakan pengobatan yang dapat mencegah perkembangan penyakit seperti penyakit Alzheimer. Dengan menargetkan kedua bidang utama pada protein Tau, pendekatan unik ini dapat membantu mengatasi dampak demensia yang semakin besar pada masyarakat, memberikan pilihan baru yang sangat dibutuhkan untuk mengobati penyakit-penyakit mematikan ini,” kata Aggidis, mantan Postdoctoral Research Associate di Lancaster. , dalam rilis media.
Salah satu aspek paling menarik dari RI-AG03 adalah stabilitas dan kemampuannya melewati hambatan biologis. Sebagai peptida asam D-amino, ia menolak penguraian oleh enzim dalam tubuh, sehingga berpotensi memungkinkan pemberian oral dan meningkatkan bioavailabilitas. Karakteristik ini dapat mengatasi hambatan signifikan dalam mengembangkan pengobatan efektif untuk penyakit neurodegeneratif yang perlu menjangkau otak.


Para peneliti menguji RI-AG03 melalui serangkaian uji laboratorium. Eksperimen in vitro menunjukkan bahwa peptida dapat secara signifikan mengurangi agregasi berbagai spesies protein tau, termasuk spesies yang mengandung kedua daerah rawan agregasi. Yang penting, RI-AG03 tampaknya bekerja dengan mengarahkan protein tau ke dalam pembentukan agregat amorf yang besar, bukan fibril berbahaya yang kaya akan lembaran beta yang biasanya dikaitkan dengan penyakit Alzheimer.
Untuk menguji efektivitas peptida pada organisme hidup, tim beralih ke model tauopati lalat buah yang sudah mapan. Lalat Drosophila yang direkayasa untuk mengekspresikan protein tau manusia dalam sistem saraf mereka menunjukkan beberapa gejala mirip Alzheimer, termasuk degenerasi saraf dan umur yang lebih pendek. Ketika lalat-lalat ini diobati dengan RI-AG03, para peneliti mengamati peningkatan yang signifikan. Senyawa tersebut mengurangi agregasi tau di otak lalat dan meringankan gejala neurodegeneratif, termasuk menyelamatkan degenerasi mata dan memperpanjang umur lalat hingga 35%.
Mungkin yang paling menggembirakan, RI-AG03 tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas baik pada kultur sel maupun model lalat buah, bahkan ketika diberikan sepanjang umur lalat. Profil keamanan ini, dikombinasikan dengan efek anti-agregasinya yang kuat, menjadikan RI-AG03 kandidat yang menjanjikan untuk pengembangan lebih lanjut sebagai pengobatan Alzheimer yang potensial.
“RI-AG03 dirancang khusus untuk melawan protein Tau, yang berarti kecil kemungkinannya untuk berinteraksi secara tidak diinginkan dengan protein lain,” kata Aggidis.
Sementara hasil tersebut dipublikasikan di jurnal Alzheimer & Demensiatentu saja menarik, penting untuk dicatat bahwa keberhasilan dalam model hewan tidak selalu berarti pengobatan pada manusia. Perjalanan dari penemuan laboratorium hingga pengobatan yang disetujui sangatlah panjang dan sering kali penuh dengan tantangan. Namun, sifat unik RI-AG03 – pendekatan target ganda, stabilitas, dan keamanannya – menjadikannya kandidat yang menarik untuk diselidiki lebih lanjut.
“Penelitian ini mengambil langkah yang menjanjikan menuju terapi baru yang unik yang menargetkan Tau, protein perusak di otak penderita Alzheimer, mencegahnya menggumpal,” kata Dr. Richard Oakley, Associate Director dari Penelitian dan Inovasi di Alzheimer's Society. “Obat ini memiliki potensi untuk lebih ditargetkan dibandingkan obat lain yang sedang diteliti, dan kami berharap obat ini akan menghasilkan lebih sedikit efek samping toksik.”
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti menggunakan kombinasi pemodelan komputasi, eksperimen in vitro, studi kultur sel, dan pengujian in vivo dalam model tauopati Drosophila (lalat buah). Mereka merancang peptida RI-AG03 menggunakan metode in silico untuk menargetkan daerah protein tau yang rawan agregasi tertentu. Efektivitas peptida tersebut kemudian diuji pada berbagai spesies tau dalam tabung reaksi, pada sel yang dikultur, dan terakhir pada lalat buah hidup yang direkayasa secara genetis untuk mengekspresikan protein tau manusia dalam sistem saraf mereka.
Hasil Utama
RI-AG03 menunjukkan penghambatan agregasi tau yang kuat di berbagai platform eksperimental. Secara in vitro, ini mengurangi agregasi berbagai spesies tau hingga 94%. Dalam kultur sel, terjadi penurunan kapasitas penyemaian agregat tau. Pada model lalat buah, pengobatan RI-AG03 mengurangi agregasi tau di otak, memperbaiki gejala neurodegeneratif (termasuk degenerasi mata), dan memperpanjang umur lalat hingga 35%.
Keterbatasan Studi
Meskipun hasilnya menjanjikan, penelitian ini terutama dilakukan secara in vitro dan pada model lalat buah. Efektivitas dan keamanan RI-AG03 pada mamalia, termasuk manusia, masih belum diketahui. Selain itu, meskipun model lalat buah sudah mapan untuk mempelajari tauopati, model ini mungkin tidak sepenuhnya merekapitulasi kompleksitas penyakit Alzheimer pada manusia.
Diskusi & Kesimpulan
Studi ini memperkenalkan RI-AG03 sebagai penghambat agregasi tau baru dengan beberapa sifat menguntungkan, termasuk kemampuannya untuk menargetkan beberapa wilayah tau yang rawan agregasi, stabilitasnya terhadap degradasi enzimatik, dan profil keamanannya yang jelas. Para peneliti berpendapat bahwa mekanisme kerja RI-AG03 melibatkan pengalihan protein tau ke dalam pembentukan agregat amorf yang besar dengan kandungan beta-sheet yang berkurang, yang mungkin kurang berbahaya dibandingkan fibril tau khas yang terkait dengan penyakit Alzheimer. Para penulis mengusulkan bahwa RI-AG03 memerlukan penyelidikan lebih lanjut sebagai terapi potensial untuk penyakit Alzheimer dan tauopati lainnya.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini didukung oleh Sir John Fisher Foundation, The Alzheimer's Society, dan Alzheimer's Research UK. Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. Penelitian ini melibatkan kolaborasi antara berbagai institusi, termasuk Lancaster University, University of Southampton, Nottingham Trent University, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, dan University of Texas Southwestern Medical Center.