(© sdecoret – stock.adobe.com)
BARU YORK — Ada dinding pelindung yang mencegah zat berbahaya mencapai otak Anda. Sayangnya, hal ini juga menghalangi obat-obatan yang menyelamatkan jiwa untuk mencapai tujuan mereka juga. Inilah pedang bermata dua penghalang darah-otak. Namun, pada akhirnya mungkin ada cara untuk membiarkan pengobatan yang diperlukan melewati pertahanan ini.
Selama beberapa dekade, melewati penghalang darah-otak telah menjadi tantangan yang dihadapi para peneliti yang mencoba mengobati penyakit otak seperti Alzheimer dan ALS. Kini, para ilmuwan di Mount Sinai telah menemukan teknik terobosan yang membuka penghalang tersebut, memungkinkan obat-obatan melakukan kontak dengan jaringan otak Anda.
Dalam sebuah penelitian yang dipublikasikan di jurnal Bioteknologi Alampara peneliti mengembangkan “konjugat penyeberangan penghalang darah-otak” (BCC) baru yang dapat mengirimkan molekul terapeutik langsung ke otak melalui suntikan intravena sederhana.
“Platform kami berpotensi memecahkan salah satu rintangan terbesar dalam penelitian otak,” kata Dr. Eric J. Nestler, salah satu penulis senior studi tersebut, dalam rilis media. “Perkembangan ini berpotensi memajukan pengobatan berbagai penyakit otak.”
Terobosan ini berasal dari proses biologis khusus yang disebut transcytosis yang dimediasi γ-sekretase. Dengan menempelkan alat genetik pada senyawa yang disebut BCC10, para peneliti berhasil mengirimkan molekul terapeutik ke dalam otak tikus. Dalam percobaan yang menggunakan tikus dengan ALS, mereka secara dramatis mengurangi tingkat gen penyebab penyakit, sehingga menunjukkan potensi efektivitas metode tersebut.
Yang terpenting, pengobatan tersebut menunjukkan efek samping yang minimal. Tikus mentoleransi suntikan dengan baik, dengan sedikit atau tanpa kerusakan pada organ utama pada dosis yang diuji. Para peneliti bahkan memverifikasi pendekatan mereka menggunakan sampel jaringan otak manusia di laboratorium.
“Platform BCC kami memecahkan penghalang ini, memungkinkan biomakromolekul, termasuk oligonukleotida, mencapai SSP dengan aman dan efisien,” tegas Dr. Yizhou Dong, penulis senior studi lainnya.
Meski menjanjikan, penelitian ini masih dalam tahap awal. Tim tersebut merencanakan penelitian lebih lanjut pada model hewan yang lebih besar untuk memvalidasi dan mengembangkan potensi terapeutik platform tersebut. Namun, terobosan ini menawarkan harapan bagi jutaan orang yang menderita kondisi neurologis yang sulit diobati. Garis depan pengobatan otak berikutnya mungkin telah menemukan kuncinya.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Studi ini berfokus pada pengembangan dan pengujian sistem baru untuk mengantarkan biomakromolekul, seperti oligonukleotida, melintasi sawar darah-otak (BBB). Para peneliti mensintesis satu set konjugat penyeberang sawar darah-otak (BCC), yang merupakan senyawa yang dirancang untuk mengikat dan melintasi BBB menggunakan jalur tertentu. Konjugat ini disuntikkan ke tikus, dan kemampuannya untuk melewati BBB dan mencapai sistem saraf pusat diukur.
Para peneliti menggunakan penanda fluoresensi untuk melacak molekul di otak dan menggunakan teknik seperti reaksi berantai polimerase kuantitatif (qPCR) untuk mengukur aktivitas pembungkaman gen. Eksperimen in vitro komplementer menggunakan model sel otak manusia untuk mereplikasi persilangan BBB dalam kondisi terkendali.
Kunci Hasil
Studi tersebut menemukan bahwa satu konjugat spesifik, BCC10, menunjukkan efisiensi luar biasa dalam melintasi BBB. Ketika diberikan pada tikus, BCC10 menghasilkan biomakromolekul pada tingkat yang ratusan kali lebih tinggi dibandingkan metode sebelumnya. Hasilnya menegaskan bahwa konjugat bekerja dengan memanfaatkan γ-sekretase, protein yang memfasilitasi transportasi molekul melintasi penghalang.
Selain itu, BCC10 mampu mengirimkan materi genetik secara efektif, membungkam gen yang ditargetkan pada sampel otak tikus dan jaringan otak manusia. Konjugat tersebut menunjukkan toksisitas minimal pada organ-organ penting, dan tidak ada respons inflamasi signifikan yang teramati, menjadikan pendekatan ini sebagai langkah maju yang menjanjikan untuk mengobati penyakit sistem saraf pusat.
Belajar Keterbatasan
Penelitian ini terutama menggunakan tikus, yang memiliki perbedaan fisiologis dari manusia yang dapat memengaruhi kinerja konjugat. Eksperimen ex vivo pada jaringan otak manusia memberikan beberapa wawasan tetapi tidak sepenuhnya mereplikasi kondisi in vivo manusia. Selain itu, studi keamanan jangka panjang tidak dilakukan, sehingga potensi efek kronis dari konjugat tidak diketahui. Keterbatasan lainnya adalah bahwa penelitian ini berfokus pada mekanisme pengiriman spesifik (transcytosis yang dimediasi γ-sekretase), yang mungkin tidak berlaku untuk semua molekul terapeutik.
Diskusi & Kesimpulan
Penelitian ini menunjukkan pendekatan inovatif untuk mengatasi BBB, yang merupakan hambatan utama dalam pengembangan pengobatan penyakit neurologis. Kemampuan konjugat BCC10 untuk melintasi BBB dan mengirimkan materi genetik membuka jalan baru untuk mengobati kondisi seperti penyakit Alzheimer, ALS, dan tumor otak. Temuan ini juga menyoroti peran γ-sekretase dalam memungkinkan transportasi molekuler melintasi BBB, sehingga menawarkan target baru untuk strategi pengiriman obat. Penelitian di masa depan perlu mengatasi skalabilitas metode ini dan menguji kemanjurannya pada beragam populasi dan model penyakit.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini terutama didukung oleh Fakultas Kedokteran Icahn di Gunung Sinai. Yizhou Dong, seorang penulis senior, mengungkapkan potensi konflik kepentingan, termasuk menjabat sebagai penasihat ilmiah untuk beberapa perusahaan bioteknologi dan menjadi salah satu pendiri Immunanoengineering Therapeutics, di mana ia memegang saham. Peneliti lain yang terlibat dalam penelitian ini menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
