(© Sherry Young – stock.adobe.com)
CHARLESTON, SC — Hydroxychloroquine berubah dari obat malaria yang relatif tidak dikenal beberapa tahun yang lalu menjadi pengobatan yang sangat kontroversial untuk COVID-19 selama pandemi. Kini, para dokter menemukan cara mengejutkan bahwa pengobatan yang digunakan kembali ini mungkin bisa menjadi jawaban untuk mengobati kanker.
Meskipun sel kanker dapat menjadi resisten terhadap hidroksiklorokuin, temuan baru ini membuka pintu bagi pengobatan kombinasi yang lebih efektif. Sederhananya, para peneliti telah menemukan cara menggabungkan obat serbaguna ini dengan pengobatan lain yang menutupi kelemahan hidroksiklorokuin.
Ketika para ilmuwan berlomba untuk menemukan senjata baru dalam perang melawan kanker, beberapa orang mulai melirik obat-obatan lama yang mungkin memiliki potensi melawan kanker yang belum dimanfaatkan. Salah satu obat tersebut adalah hydroxychloroquine, yang menjanjikan dalam menyerang sel kanker dengan mengganggu kemampuan mereka untuk mendaur ulang sumber daya.
Meskipun hidroksiklorokuin efektif dalam memutus jalur vital kanker, uji klinisnya mengecewakan, karena sel-sel kanker sering kali menemukan cara untuk mengatasi efek obat tersebut. Kini, para peneliti di Pusat Kanker Hollings di Universitas Kedokteran Carolina Selatan yakin bahwa mereka telah menemukan kunci dari resistensi ini – dan hal ini tidak seperti yang mereka harapkan.
“Kami mengira interaksi utama hidroksiklorokuin dengan kanker adalah proses autophagy, namun ternyata proses yang tidak terkait dengan autophagy mungkin adalah proses yang paling penting bagi sel kanker untuk bertahan dalam terapi ini,” jelas Joe Delaney, Ph.D., yang memimpin penelitian yang dipublikasikan di jurnal tersebut Siklus Sel.
Untuk lebih jelasnya, autophagy adalah proses daur ulang seluler. Temuan mengejutkan ini membuka kemungkinan baru untuk memasangkan hydroxychloroquine dengan obat lain yang menargetkan mekanisme resistensi yang baru diidentifikasi ini, sehingga berpotensi menjadikan pengobatan lebih efektif dan tahan lama.
Pendekatan Dua Cabang untuk Mengungkap Perlawanan
Untuk memahami bagaimana sel kanker menghindari hidroksiklorokuin, Delaney dan timnya mengambil pendekatan komprehensif, menggunakan dua metode skrining seluruh genom yang berbeda untuk mengamati bagaimana sel beradaptasi ketika terus menerus terpapar obat tersebut.
“Menargetkan protein tunggal bisa sangat efektif untuk mengobati kanker,” catat Delaney. “Namun, semakin spesifik pengobatannya, semakin besar kemungkinan terjadinya resistensi.”
“Dengan menggunakan dua metode yang sangat berbeda, kami dapat mengetahui pemain biologis sebenarnya dalam sistem,” lanjut peneliti.
Daripada hanya melihat gen mana yang diaktifkan atau dinonaktifkan, para peneliti dapat melihat perubahan yang terjadi di seluruh jalur seluler. Hal ini menunjukkan bahwa sel-sel kanker tidak mengubah proses daur ulangnya sama sekali – sebaliknya, mereka mengubah pembelahan sel, metabolisme, dan mekanisme ekspornya untuk bertahan dari serangan hidroksiklorokuin.
Membuka Jalan untuk Perawatan Kombinasi
Temuan ini membuka jalan bagi pengembangan pengobatan kombinasi baru yang dapat meningkatkan kekuatan hidroksiklorokuin. Dengan memasangkannya dengan obat yang menargetkan pembelahan sel, metabolisme, atau jalur ekspor yang diandalkan sel kanker, para peneliti berharap dapat mencegah berkembangnya resistensi.
“Studi kami telah mengidentifikasi mekanisme potensial yang perlu kami targetkan dengan obat kedua untuk mencegah resistensi terhadap hidroksiklorokuin,” kata Delaney.
Selain itu, tim percaya bahwa jenis kanker tertentu yang telah memiliki cacat pada salah satu jalur ini bisa sangat rentan terhadap pengobatan hidroksiklorokuin. Sebaliknya, pasien tanpa cacat ini mungkin lebih cocok untuk terapi lain yang kurang resisten.
“Kami tentunya ingin memahami pasien mana yang akan merasakan manfaat paling besar untuk mendapatkan hasil terbaik dari uji coba ini,” Delaney menyimpulkan.
Ketika pencarian pengobatan kanker yang efektif terus berlanjut, obat-obatan yang digunakan kembali seperti hydroxychloroquine terbukti menjadi jalur eksplorasi yang menjanjikan. Dengan mengungkap cara tak terduga sel kanker beradaptasi, para peneliti kini lebih siap untuk mengatasi musuh yang sulit dielakkan ini.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Studi ini meneliti bagaimana sel-sel kanker mengembangkan resistensi terhadap hydroxychloroquine (HCQ), obat yang sering digunakan untuk efek anti-kanker. Para peneliti menggunakan pendekatan multi-omics untuk mendapatkan gambaran lengkap tentang bagaimana sel kanker berubah seiring waktu dengan paparan HCQ. Mereka menumbuhkan dua jenis sel kanker yang resisten—ovarium dan kolorektal—di laboratorium dan melakukan HCQ pada sel-sel tersebut dalam beberapa siklus pengobatan.
Untuk analisis genetik, mereka mengurutkan genom sel, melakukan pengurutan RNA sel tunggal untuk melihat respons sel individual, dan menggunakan CRISPR-Cas9, alat pengeditan gen, untuk menentukan gen spesifik yang terlibat dalam resistensi HCQ. Berbagai tipe data—seperti pola RNA dan perubahan genetik—dikombinasikan untuk menemukan jalur yang diketahui dan tidak terduga yang membantu sel kanker bertahan dari HCQ.
Hasil Utama
Studi ini menemukan bahwa sel kanker dapat melawan HCQ dengan cara yang tidak bergantung pada autophagy, proses yang biasanya dipengaruhi oleh HCQ. Sebaliknya, sel-sel yang resisten mengubah gen mereka untuk meningkatkan regulasi jalur tertentu, seperti jalur yang terlibat dalam produksi energi dan penanganan stres seluler. Mereka juga menunjukkan perubahan gen yang membantu sel mengontrol kromosom dan membelah. Ini berarti bahwa sel-sel menemukan cara baru untuk bertahan terhadap obat tanpa bergantung pada jalur autophagy yang diharapkan.
Keterbatasan Studi
Penelitian ini terutama menggunakan dua jenis garis sel kanker, yang berarti hasilnya mungkin tidak berlaku untuk semua jenis kanker. Selain itu, meskipun pemeriksaan CRISPR memberikan petunjuk tentang gen-gen penting, temuan ini memerlukan pengujian lebih lanjut untuk memastikan apakah gen-gen tersebut secara langsung bertanggung jawab atas resistensi HCQ pada kanker di dunia nyata. Terakhir, penggunaan sel yang ditumbuhkan di laboratorium terkadang dapat memberikan hasil yang berbeda dibandingkan dengan yang terjadi di tubuh manusia.
Diskusi & Kesimpulan
Penelitian ini mengungkapkan bahwa resistensi HCQ pada sel kanker tidak selalu bergantung pada autophagy. Sebaliknya, sel tampaknya beradaptasi dengan menggunakan jalur lain yang membantunya menangani stres, tumbuh, dan membelah diri, bahkan dengan paparan HCQ. Temuan ini menunjukkan bahwa untuk membuat HCQ lebih efektif, pengobatan kanker di masa depan dapat menargetkan jalur yang baru ditemukan ini. Secara keseluruhan, penelitian ini membantu para ilmuwan lebih memahami resistensi obat pada kanker dan dapat memandu pengobatan yang lebih efektif dengan obat-obatan yang digunakan kembali seperti HCQ.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini didanai oleh beberapa hibah NIH, termasuk yang didedikasikan untuk penelitian kanker, dan juga mendapat dukungan dari Hollings Cancer Center dan MUSC Molecular Analytics Core. Tidak ada potensi konflik kepentingan yang dilaporkan oleh penulis.
