

(Kredit: Alina Rosanova/Shutterstock)
SINGAPURA — Para ilmuwan telah menemukan mekanisme penting yang mengatur jam internal tubuh kita, dan semuanya bermuara pada bagian kecil di ujung protein. Penemuan ini tidak hanya mengubah pemahaman kita tentang ritme sirkadian tetapi juga membuka jalan bagi pengobatan baru untuk gangguan tidur, jet lag, dan bahkan jenis kanker tertentu.
Inti dari terobosan ini adalah protein yang disebut Kasein Kinase 1 delta (CK1δ), yang bertindak sebagai alat pacu jantung jam biologis kita. Pencatat waktu internal ini mengatur siklus 24 jam kita, memengaruhi kapan kita merasa mengantuk, lapar, atau waspada. Para peneliti dari Duke-NUS Medical School dan University of California, Santa Cruz, telah mengidentifikasi bahwa kunci untuk mengatur jam ini terletak pada ujung CK1δ.
Studi yang dipublikasikan di Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasionalberfokus pada dua bentuk CK1δ, yang dikenal sebagai δ1 dan δ2, yang hanya berbeda 16 asam amino di ujung ekornya. Meskipun variasinya tampak kecil, kedua bentuk ini memiliki dampak yang sangat berbeda terhadap ritme sirkadian kita. Para peneliti menemukan bahwa bentuk δ1 cenderung menghambat aktivitasnya sendiri lebih dari bentuk δ2, berkat proses yang disebut fosforilasi – penambahan gugus fosfat ke lokasi tertentu pada protein.
Dengan menggunakan teknik spektroskopi dan spektrometri canggih, tim memusatkan perhatian pada tiga lokasi spesifik pada ekor δ1 yang penting untuk mengendalikan aktivitas protein. Ketika situs-situs ini ditandai dengan gugus fosfat, CK1δ menjadi kurang aktif, sehingga pengaruhnya terhadap ritme sirkadian kita menjadi lebih lemah.
“Temuan kami menunjukkan tiga lokasi spesifik di ekor CK1δ tempat gugus fosfat dapat menempel, dan lokasi ini sangat penting untuk mengendalikan aktivitas protein. Ketika bintik-bintik ini ditandai dengan gugus fosfat, CK1δ menjadi kurang aktif, yang berarti tidak mempengaruhi ritme sirkadian kita secara efektif,” jelas penulis studi Profesor Carrie Partch, ahli biokimia dan Penyelidik Institut Medis Howard Hughes dari Universitas California, Santa Cruz, dalam sebuah pernyataan. “Dengan menggunakan analisis resolusi tinggi, kami dapat menentukan dengan tepat lokasi yang terlibat—dan ini sangat menarik.”
Mekanisme pengaturan mandiri ini sangat penting untuk menjaga keseimbangan aktivitas CK1δ, yang pada gilirannya membantu menjaga jam internal kita berjalan dengan lancar. Ketika para peneliti mengubah lokasi fosforilasi ini, mereka mengamati perubahan signifikan dalam ritme sirkadian sel hidup, dengan jam biologis yang berjalan sekitar tiga jam lebih cepat dari biasanya.
Implikasi dari penelitian ini jauh melampaui pemahaman mengapa beberapa orang menjadi early bird, dan yang lainnya menjadi night birds. CK1δ terlibat dalam beberapa proses biologis penting, termasuk pembelahan sel dan perkembangan kanker. Dengan mengungkap bagaimana aktivitas protein ini diatur, para ilmuwan dapat membuka jalan baru untuk mengobati tidak hanya gangguan ritme sirkadian tetapi juga berbagai kondisi lainnya.
“Dengan teknologi yang kami miliki saat ini, kami akhirnya mampu menjawab pertanyaan terdalam yang belum terjawab selama lebih dari 25 tahun,” kata salah satu penulis studi, Profesor David Virshup, direktur Program Biologi Kanker dan Sel Punca. di Duke-NUS, yang pertama kali mempelajari protein ini lebih dari 30 tahun yang lalu.
“Kami menemukan bahwa ekor δ1 berinteraksi lebih luas dengan bagian utama protein, menyebabkan penghambatan diri yang lebih besar dibandingkan dengan δ2. Artinya δ1 diatur lebih ketat oleh ekornya dibandingkan δ2,” tambah Virshup. “Ketika situs-situs ini bermutasi atau dihilangkan, δ1 menjadi lebih aktif, yang menyebabkan perubahan ritme sirkadian. Sebaliknya, δ2 tidak memiliki efek regulasi yang sama dari wilayah ekornya.”
Penelitian ini membuka kemungkinan menarik untuk pengobatan yang dipersonalisasi. Di masa depan, pengobatan untuk gangguan ritme sirkadian mungkin disesuaikan berdasarkan varian protein spesifik individu, sehingga menawarkan terapi yang lebih efektif dan tepat sasaran.
Penulis penelitian berencana untuk menyelidiki bagaimana faktor-faktor dunia nyata seperti pola makan dan perubahan lingkungan mempengaruhi situs fosforilasi pada CK1δ. Hal ini dapat memberikan wawasan berharga tentang bagaimana faktor-faktor ini memengaruhi ritme sirkadian kita dan berpotensi menghasilkan solusi praktis untuk mengelola gangguan pada jam tubuh kita.
Seperti yang dikatakan oleh Profesor Patrick Tan, Wakil Dekan Senior bidang Penelitian di Duke-NUS: “Mengatur jam internal kita lebih dari sekadar menyembuhkan jet lag—tetapi juga meningkatkan kualitas tidur, metabolisme, dan kesehatan secara keseluruhan. Penemuan penting ini berpotensi membuka pintu baru bagi pengobatan yang dapat mengubah cara kita mengelola aspek-aspek penting dalam kehidupan sehari-hari.”
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti menggunakan kombinasi teknik canggih untuk mempelajari protein CK1δ. Mereka menggunakan spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR) untuk mengamati bagaimana berbagai bagian protein bergerak dan berinteraksi. Selain itu, mereka menggunakan spektrometri massa pertukaran hidrogen-deuterium (HDX-MS) untuk mengukur struktur dan fleksibilitas protein. Tim juga melakukan berbagai pengujian biokimia untuk mengukur aktivitas berbagai bentuk CK1δ dan membuat garis sel yang dimodifikasi secara genetik untuk mempelajari bagaimana perubahan CK1δ memengaruhi ritme sirkadian dalam sel hidup.
Hasil Utama
Studi tersebut mengungkapkan bahwa bentuk δ1 dari CK1δ lebih menghambat diri sendiri dibandingkan bentuk δ2 karena tiga situs fosforilasi spesifik di wilayah ekornya. Ketika situs-situs ini dimutasi, bentuk δ1 menjadi lebih aktif, mirip dengan δ2. Dalam percobaan kultur sel, bentuk CK1δ yang lebih aktif ini menyebabkan pemendekan periode sirkadian sekitar 3 jam. Para peneliti juga mengamati bahwa ekor δ1 yang terfosforilasi berinteraksi lebih luas dengan bagian utama protein, yang menjelaskan peningkatan penghambatan diri.
Keterbatasan Studi
Meskipun penelitian ini memberikan wawasan yang berharga, penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Penelitian ini terutama dilakukan pada protein terisolasi dan kultur sel, yang mungkin tidak sepenuhnya mewakili kompleksitas organisme secara keseluruhan. Efek yang diamati pada sel mungkin berbeda dalam konteks tubuh manusia secara keseluruhan. Selain itu, meskipun penelitian berfokus pada CK1δ, ritme sirkadian diatur oleh banyak protein lain dan faktor lingkungan, yang tidak diteliti dalam penelitian ini.
Diskusi & Kesimpulan
Studi ini mengungkap betapa perbedaan kecil pada struktur protein dapat menyebabkan perubahan signifikan pada fungsi biologis. Hal ini menunjukkan bahwa keseimbangan antara berbagai bentuk CK1δ bisa menjadi faktor kunci dalam menentukan ritme sirkadian seseorang. Temuan ini dapat mempunyai implikasi untuk memahami dan mengobati gangguan tidur, jet lag, dan kondisi lain yang berkaitan dengan gangguan ritme sirkadian. Penelitian ini juga menyoroti pentingnya modifikasi pasca-translasi seperti fosforilasi dalam mengatur fungsi protein.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini didanai oleh hibah dari Institut Kesehatan Nasional AS, Institut Medis Howard Hughes, dan Kementerian Kesehatan Singapura. Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan bersaing terkait dengan penelitian ini.