

Lebih dari 6 juta orang Amerika hidup dengan Alzheimer. Pada tahun 2050, jumlah ini diperkirakan akan meningkat menjadi hampir 13 juta. (© Orawan – stock.adobe.com)
BARU YORK — Dalam sebuah terobosan yang pada akhirnya dapat mengarah pada pengobatan baru untuk kondisi buruk seperti penyakit Alzheimer, para peneliti akhirnya memecahkan teka-teki yang membingungkan para ilmuwan selama ini. lima dekade: bagaimana molekul lemak penting di otak berhasil bertahan sambil membantu memecah lemak lainnya.
Molekul yang dimaksud, dikenal sebagai BMPbekerja di dalam “tempat sampah” seluler otak yang disebut lisosom. Apa yang membuat BMP istimewa adalah struktur molekulnya yang tidak biasa – pada dasarnya merupakan cerminan dari sebagian besar lemak lain di dalam tubuh. Karakteristik unik ini memungkinkannya bertahan hidup di lingkungan di mana lemak lain secara rutin dihancurkan, menjadikannya pemain penting dalam menjaga kesehatan otak.
“BMP merupakan salah satu faktor penyebab degradasi, namun BMP sangat, sangat stabil, dan memiliki kandungan kimia yang tidak biasa,” jelas Tobias Walther, Penyelidik Institut Medis Howard Hughes, dalam siaran persnya. “Sebagai konsekuensinya, tidak ada seorang pun yang mengetahui cara pembuatannya.”
Signifikansi penemuan ini sangat relevan untuk demensia frontotemporal (FTD), suatu kondisi yang didiagnosis oleh aktor Bruce Willis pada tahun 2023. FTD, yang memengaruhi kepribadian, penilaian, dan ucapan, adalah penyebab utama demensia pada orang di bawah 60 tahun dan saat ini tidak ada penyebab lain. penyembuhan atau pengobatan.
Tim peneliti, yang dipimpin oleh Walther dan Robert Farese, Jr. di Sloan Kettering Institute, menemukan bahwa dua enzim – PLD3 dan PLD4 – bertanggung jawab untuk menciptakan BMP. Penemuan ini terjadi setelah penyelidikan cermat selama bertahun-tahun, termasuk eksperimen dalam uji laboratorium, sel manusia, dan model hewan.
Untuk memahami mengapa hal ini penting, bayangkan BMP sebagai kru pembersihan terlatih yang membantu membuang lemak berbahaya yang disebut gangliosida di otak. Ketika tingkat BMP rendah, seperti yang ditemukan pada otak pasien FTD, gangliosida beracun ini mulai terakumulasi, yang berpotensi berkontribusi terhadap perkembangan penyakit.


Apa yang membuat penemuan ini sangat menarik adalah bagaimana penemuan ini memecahkan misteri struktur BMP yang tidak biasa.
“Molekul memiliki pola seperti tangan kiri atau kanan yang identik pada satu tingkat, namun yang satu merupakan cerminan dari yang lain,” jelas Walther.
Meskipun sebagian besar lemak dalam tubuh kita bersifat “kidal”, BMP adalah salah satu molekul “kidal” yang langka.
Tim peneliti menemukan bahwa sel melakukan pertukaran yang luar biasa pada tingkat molekuler untuk menciptakan bayangan cermin ini. Dipimpin oleh rekan pascadoktoral Shubham Singh, mereka menemukan bahwa sel bertukar bagian antara molekul yang berbeda untuk menciptakan bentuk unik BMP – sebuah proses yang disebut transfosfatidilasi.


Temuannya, dipublikasikan di jurnal Seltelah mengungkapkan hubungan menarik dengan berbagai gangguan otak. Mutasi pada PLD3, salah satu enzim yang bertanggung jawab untuk membuat BMP, terkait dengan penyakit neurodegeneratif langka yang disebut spinocerebellar ataxia 46 dan peningkatan risiko Alzheimer. Ketika para peneliti menonaktifkan PLD3 pada tikus, mereka mengamati perubahan signifikan pada lipid otak.
“Temuan makalah ini menunjukkan bahwa kedua enzim terkait ini, PLD3 dan PLD4, menghasilkan BMP yang mengisi bagian penting dalam teka-teki BMP, dan enzim ini melakukannya dengan cara yang elegan sehingga menghasilkan inversi stereokimia, atau sifat kidal, dari bagian-bagian tubuh. molekul,” kata Jeremy Baskin, ahli biologi sel di Cornell University yang tidak mengambil bagian dalam penelitian ini.
Meskipun masih terlalu dini untuk membicarakan pengobatan spesifik, pemahaman mendasar tentang bagaimana BMP diciptakan pada akhirnya dapat mengarah pada pendekatan terapi baru untuk berbagai penyakit neurodegeneratif.
“Kami benar-benar membutuhkan waktu untuk duduk dan mengambil jalan keluar dengan kegigihan dan sedikit kebetulan untuk mencapainya. Masih banyak hal yang belum terlewat dan penemuan mendasar masih harus dilakukan,” Walther menyimpulkan, menyoroti pentingnya penelitian ilmiah dasar.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti tertarik pada bagaimana enzim spesifik dalam tubuh, PLD3 dan PLD4, berperan dalam memecah lemak (lipid) tertentu di otak. Untuk mempelajari hal ini, mereka menggunakan sel manusia dan tikus yang memiliki atau tidak memiliki enzim PLD3 dan PLD4.
Mereka juga mempelajari sel-sel yang telah dimodifikasi untuk memasukkan mutasi pada PLD3, yang terkait dengan penyakit neurologis. Para peneliti melakukan tes di mana mereka menambahkan lemak tertentu ke dalam sel dan melacak bagaimana sel merespons dengan mengukur jumlah lemak tertentu (S,S-BMP) yang diperlukan untuk memecah lemak lainnya. Mereka juga menggunakan mikroskop dan peralatan canggih untuk melacak seberapa baik sistem pengolahan limbah sel (lisosom) berfungsi.
Hasil Utama
Para peneliti menemukan bahwa enzim PLD3 dan PLD4 sangat penting untuk menciptakan lemak khusus (S,S-BMP) yang membantu memecah lemak lain di dalam sel otak. Tanpa enzim ini, sel tidak dapat mengatur pemecahan lemak dengan baik, sehingga menyebabkan penumpukan lemak yang tidak sehat.
Pada tikus yang kekurangan enzim ini, terutama di otak, terjadi penumpukan lemak yang diketahui menyebabkan masalah di otak, seperti gangliosida, yang terkait dengan penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer. Studi menunjukkan bahwa ketika enzim-enzim ini tidak bekerja dengan baik, hal ini menyebabkan masalah besar pada cara otak menangani lemak.
Keterbatasan Studi
Pertama, meskipun hasilnya jelas pada kondisi laboratorium dan model tikus, kita tidak tahu bagaimana temuan ini akan sepenuhnya diterapkan pada manusia, terutama di lingkungan dunia nyata yang lebih kompleks. Selain itu, penelitian ini sangat berfokus pada jenis lemak tertentu dan pemecahannya, namun mungkin ada faktor atau proses lain dalam tubuh yang juga berkontribusi terhadap masalah ini, yang belum dieksplorasi dalam penelitian ini.
Diskusi & Kesimpulan
Kesimpulan penting dari penelitian ini adalah bahwa enzim PLD3 dan PLD4 sangat penting untuk kesehatan otak karena membantu mengelola pemecahan lemak. Ketika enzim-enzim ini tidak berfungsi dengan benar, lemak menumpuk di otak, yang dapat menyebabkan penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer.
Penelitian ini membuka kemungkinan penggunaan terapi yang menargetkan enzim atau lemak yang mereka bantu produksi untuk mencegah atau mengobati penyakit otak. Penelitian di masa depan kemungkinan akan berfokus pada mencari tahu bagaimana menerapkan temuan ini pada manusia dan apakah meningkatkan atau memperbaiki enzim ini dapat digunakan untuk melawan penyakit otak.
Pendanaan & Pengungkapan
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Bluefield Project to Cure FTD, hibah fellowship Human Frontiers Science Program, dan hibah fellowship postdoctoral dari Bluefield Project to Cure FTD. Para peneliti yang terlibat mengungkapkan tidak ada konflik kepentingan yang akan mempengaruhi integritas penelitian.