

(© Sherry Young – stock.adobe.com)
CHICAGO — Para ilmuwan akhirnya mengungkap bagaimana salah satu obat diabetes yang paling banyak diresepkan di dunia ini bekerja di dalam tubuh. Temuan ini memecahkan teka-teki selama puluhan tahun tentang metformin, obat yang digunakan oleh lebih dari 200 juta orang di seluruh dunia untuk mengontrol kadar gula darah.
Metformin telah menjadi pengobatan lini pertama untuk diabetes Tipe 2 selama bertahun-tahun, membantu jutaan orang mengelola kondisi mereka dengan biaya yang relatif rendah. Namun, meskipun penggunaannya tersebar luas, para peneliti tidak sepenuhnya yakin bagaimana obat ini dapat menurunkan gula darah – sampai sekarang.
Sebuah tim yang dipimpin oleh para peneliti di Northwestern University telah menunjukkan bahwa metformin bekerja terutama dengan menargetkan bagian tertentu dari mesin penghasil energi sel kita yang disebut kompleks mitokondria I. Kompleks ini seperti mesin molekuler yang membantu memberi daya pada sel-sel kita, dan metformin pada dasarnya bertindak sebagai rem lembut pada sistem ini.
“Penelitian ini secara signifikan meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme kerja metformin,” kata penulis Navdeep Chandel dari Northwestern University Feinberg School of Medicine dalam siaran persnya. “Meskipun jutaan orang menggunakan metformin, memahami mekanisme pastinya masih menjadi misteri. Studi ini membantu menjelaskan bahwa metformin menurunkan gula darah dengan mengganggu mitokondria dalam sel.”
Untuk membuktikan hal ini, para ilmuwan menggunakan pendekatan inovatif dengan menggunakan tikus yang dimodifikasi secara genetik. Mereka memperkenalkan protein khusus yang disebut NDI1awalnya ditemukan dalam ragi, ke dalam sel tikus. Protein ini pada dasarnya bertindak sebagai generator cadangan yang dapat tetap bekerja bahkan ketika terdapat metformin, memungkinkan para peneliti untuk menguji apakah pemblokiran kompleks mitokondria I benar-benar penting untuk efek metformin.


Hasilnya dipublikasikan di Kemajuan Ilmu Pengetahuan sangat mencolok. Tikus normal yang diberi metformin menunjukkan penurunan kadar gula darah secara signifikan setelah mengonsumsi glukosa, seperti yang diharapkan. Namun, tikus dengan sistem cadangan NDI1 kurang responsif terhadap efek penurunan gula darah metformin, menunjukkan bahwa penghambatan kompleks mitokondria I memang penting untuk cara kerja obat tersebut.
“Tikus pengekspres NDI1 tidak sepenuhnya resisten terhadap efek penurunan glukosa, sehingga menunjukkan bahwa metformin juga dapat menargetkan jalur lain sampai batas tertentu, namun diperlukan lebih banyak penelitian,” catat Chandel.
Para peneliti menguji hal ini pada tikus yang mengonsumsi makanan biasa dan pada tikus yang diberi diet tinggi lemak untuk meniru kondisi yang sering menyebabkan diabetes tipe 2 pada manusia. Dalam kedua kasus tersebut, kehadiran NDI1 secara signifikan mengurangi efektivitas metformin, meskipun tidak sepenuhnya menghilangkannya.
Penemuan ini sangat penting karena metformin telah menunjukkan hasil yang menjanjikan selain pengobatan diabetes. Penelitian menunjukkan bahwa hal itu mungkin membantu mengurangi risiko kanker, mengurangi peradangan, dan bahkan meningkatkan umur panjang. Memahami dengan tepat cara kerja metformin dapat membantu peneliti mengembangkan pengobatan yang lebih tepat sasaran untuk kondisi ini dan berpotensi menciptakan obat diabetes yang lebih efektif.
“Kami berpendapat bahwa beragam efek metformin dalam menurunkan kadar glukosa, mengurangi peradangan, dan potensi efek antikankernya, sebagian dapat dijelaskan dengan menghambat kompleks mitokondria I,” Chandel menyimpulkan. “Pada akhirnya, pihak lain harus menguatkan gagasan kami tentang penghambatan kompleks mitokondria I sebagai mekanisme pemersatu untuk menjelaskan bagaimana metformin dapat meningkatkan masa kesehatan manusia.”
Penelitian ini juga membantu menjelaskan mengapa efek metformin dapat bervariasi pada setiap orang dan mengapa obat ini bekerja paling baik bila dikonsumsi secara oral dibandingkan disuntikkan. Ketika diminum dalam bentuk pil, obat ini terutama mempengaruhi usus dan hati – organ penting dalam mengendalikan kadar gula darah – sebelum mencapai bagian tubuh lainnya.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti menciptakan tikus khusus yang mengekspresikan protein ragi yang disebut NDI1 ke seluruh tubuhnya. Protein ini dapat melakukan fungsi serupa dengan target seluler metformin (kompleks mitokondria I) namun resisten terhadap efek metformin. Mereka kemudian membandingkan bagaimana tikus tersebut dan tikus normal merespons pengobatan metformin, mengukur kadar gula darah setelah memberi mereka glukosa. Tikus-tikus tersebut diuji dengan diet teratur dan setelah delapan minggu menjalani diet tinggi lemak untuk mensimulasikan kondisi terkait obesitas.
Hasil Utama
Studi tersebut menemukan bahwa tikus dengan protein NDI1 menunjukkan respons yang jauh lebih sedikit terhadap efek penurunan gula darah metformin dibandingkan dengan tikus normal. Hal ini berlaku baik pada tikus yang menjalani diet teratur maupun yang menjalani diet tinggi lemak. Namun, tikus NDI1 masih menunjukkan beberapa respons terhadap metformin, menunjukkan mungkin ada mekanisme tambahan yang terlibat dalam efek obat tersebut.
Keterbatasan Studi
Para peneliti mencatat bahwa tikus yang dimodifikasi secara genetik menunjukkan tingkat ekspresi NDI1 yang bervariasi, yang mungkin mempengaruhi hasil. Selain itu, karena NDI1 tidak dapat mereplikasi secara sempurna semua fungsi kompleks mitokondria alami I, beberapa perbedaan respons mungkin disebabkan oleh variasi fungsional ini dan bukan karena efek metformin.
Diskusi & Kesimpulan
Penelitian ini memberikan bukti jelas pertama bahwa metformin bekerja terutama dengan menghambat kompleks mitokondria I. Pemahaman ini dapat membantu mengembangkan pengobatan yang lebih bertarget untuk diabetes dan kondisi lain di mana metformin menjanjikan. Temuan ini juga menunjukkan bahwa metformin mungkin memiliki banyak target di dalam tubuh, sehingga menjelaskan mengapa metformin tidak sepenuhnya tidak efektif pada tikus dengan NDI1.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini didanai oleh berbagai hibah dari National Institutes of Health, Glenn Foundation for Medical Research, dan organisasi lainnya. Para peneliti menyatakan tidak ada persaingan kepentingan, dan menunjukkan tidak ada potensi konflik kepentingan yang mungkin mempengaruhi temuan atau kesimpulan mereka.