

Tabung tes DNA (© Connect world – stock.adobe.com)
LONDON — Sebuah studi baru mengungkap fakta mengejutkan: kelainan genetik langka yang disebabkan oleh rangkaian DNA berulang mungkin tiga kali lebih umum daripada perkiraan sebelumnya. Penemuan ini secara dramatis dapat mengubah pemahaman kita tentang kondisi ini dan cara kita melakukan pendekatan terhadap pengujian dan konseling genetik.
Para peneliti dari Queen Mary University of London dan Icahn School of Medicine di Mount Sinai menganalisis genom lebih dari 82.000 individu, menjadikannya penelitian terbesar dari jenisnya. Mereka berfokus pada gangguan ekspansi berulang (REDs), sekelompok kondisi neurologis bawaan yang terjadi ketika rangkaian DNA berulang yang pendek pada gen tertentu berkembang melampaui kisaran normal. Gangguan ini termasuk penyakit terkenal seperti penyakit Huntington dan beberapa jenis distrofi otot.
Diterbitkan di Pengobatan Alampenelitian ini menggunakan teknik pengurutan genetik tingkat lanjut untuk mendeteksi rangkaian berulang yang diperluas di beberapa gen yang terkait dengan RED. Temuan tim ini menantang asumsi lama mengenai kelangkaan gangguan ini dan penyebarannya di berbagai kelompok etnis.
“Kemajuan yang sangat penting ini mungkin menunjukkan bahwa penyakit RED seperti penyakit Huntington hampir tiga kali lebih umum terjadi daripada yang kita perkirakan, yang berarti kita kurang mendiagnosis kondisi ini,” kata peneliti utama Dr. Arianna Tucci, Pembaca Klinis dalam Pengobatan Genomik di Queen Mary University of London , dalam sebuah pernyataan. “Atau, adanya pengulangan DNA tertentu mungkin tidak menyebabkan penyakit pada beberapa orang. Hal ini bisa menjadi pertanda perubahan besar dalam cara kita berpikir tentang pengujian, pembuatan profil, dan konseling genetik.”
Salah satu penemuan yang paling mengejutkan adalah bahwa sekitar satu dari 283 orang dalam penelitian ini mengalami penyakit berulang yang berpotensi menyebabkan penyakit. Angka ini jauh lebih tinggi dibandingkan perkiraan sebelumnya, yang menunjukkan bahwa gangguan ini mempengaruhi sekitar satu dari 3.000 orang di seluruh dunia.
Para peneliti juga menemukan bahwa sekitar satu dari 64 orang membawa “premutasi” – sebuah ekspansi moderat yang tidak menyebabkan penyakit pada pembawa penyakit tetapi dapat berkembang lebih jauh dan menyebabkan penyakit pada generasi mendatang. Temuan ini memiliki implikasi penting bagi konseling genetik, karena menunjukkan bahwa lebih banyak orang daripada perkiraan sebelumnya yang mungkin berisiko menularkan kelainan ini kepada anak-anak mereka.
Menariknya, penelitian ini mengungkapkan bahwa meskipun beberapa RED lebih umum terjadi pada populasi tertentu, sebagian besar terjadi pada semua kelompok etnis utama yang diteliti. Hal ini menantang anggapan bahwa RED tertentu hanya berlaku pada populasi tertentu dan menyarankan bahwa pengujian diagnostik harus tersedia secara lebih luas tanpa memandang latar belakang etnis pasien.
Misalnya, mutasi genetik yang terkait dengan bentuk ALS (amyotrophic lateral sclerosis) dan demensia frontotemporal, yang sebelumnya dianggap terutama ditemukan di Eropa, terdeteksi pada individu keturunan Afrika dan Asia Selatan. Temuan ini menggarisbawahi pentingnya keterwakilan yang beragam dalam studi genetika dan perlunya pendekatan diagnostik yang lebih inklusif.


Tim peneliti menggunakan teknik pemodelan canggih untuk memperkirakan berapa banyak orang yang mungkin terkena kelainan ini berdasarkan data genetik. Model mereka menunjukkan bahwa jumlah individu dengan gejala RED bisa dua hingga tiga kali lebih tinggi dari yang ditunjukkan oleh pengamatan klinis saat ini.
Perbedaan antara prevalensi genetik dan diagnosis klinis dapat disebabkan oleh beberapa faktor. Beberapa orang dengan kekambuhan yang meluas mungkin memiliki gejala ringan yang tidak dikenali atau salah didiagnosis. Selain itu, beberapa orang mungkin membawa variasi genetik tetapi tidak menunjukkan gejala karena penetrasi yang tidak lengkap – sebuah fenomena di mana tidak semua orang dengan varian genetik penyebab penyakit benar-benar mengidap penyakit tersebut.
Temuan studi ini mempunyai implikasi signifikan terhadap sistem layanan kesehatan dan inisiatif penelitian. Jika RED memang lebih umum terjadi daripada yang diperkirakan sebelumnya, mungkin diperlukan peningkatan sumber daya untuk diagnosis, pengobatan, dan layanan dukungan. Penelitian ini juga menyoroti potensi untuk mengembangkan terapi yang lebih bertarget, karena populasi pasien yang lebih besar dapat mempercepat uji klinis dan pengembangan obat.
Selain itu, penelitian ini menekankan pentingnya pengujian genetik dalam diagnosis. Karena RED dapat muncul dengan berbagai gejala, penyakit ini mungkin salah didiagnosis atau tidak terdeteksi tanpa tes genetik tertentu. Para peneliti berpendapat bahwa penggunaan skrining genetik yang lebih luas dapat membantu mengidentifikasi individu yang terkena dampak lebih awal, sehingga berpotensi mengarah pada pengelolaan gejala yang lebih baik dan hasil yang lebih baik.
Meskipun penelitian ini memberikan wawasan yang berharga, para peneliti mengingatkan bahwa diperlukan lebih banyak upaya untuk memahami sepenuhnya implikasi dari temuan mereka. Penelitian jangka panjang yang melacak individu dengan kekambuhan yang meluas dan pada awalnya tidak menunjukkan gejala dapat membantu memperjelas penetrasi sebenarnya dari variasi genetik ini dan meningkatkan penilaian risiko.
“Hasil ini sangat penting,” kata Dr. Sarah Tabrizi, Profesor Neurologi Klinis di Institut Neurologi UCL Queen Square dan salah satu penulis makalah ini. “Data ini akan memaksa kita sebagai komunitas peneliti, akademisi, dan dokter untuk mengevaluasi apakah pengulangan DNA ini menjawab kebutuhan diagnostik yang belum terpenuhi pada penyakit neurologis langka, yang berarti penyelidikan gangguan perluasan berulang perlu mendapat perhatian lebih saat ini.”
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti menganalisis data pengurutan seluruh genom lebih dari 82.000 individu dari dua proyek genomik medis besar: Proyek 100.000 Genom di Inggris dan program Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) di AS. Mereka menggunakan perangkat lunak khusus untuk mendeteksi dan mengukur urutan DNA berulang dalam gen yang diketahui terkait dengan gangguan ekspansi berulang. Tim kemudian membandingkan frekuensi kekambuhan yang diperluas pada populasi yang berbeda dan menggunakan pemodelan statistik untuk memperkirakan berapa banyak orang yang mungkin benar-benar mengalami gejala kelainan ini berdasarkan data genetik.
Hasil Utama
Studi tersebut menemukan bahwa sekitar 1 dari 283 orang menderita penyakit berulang yang berpotensi menyebabkan penyakit, jauh lebih tinggi dari perkiraan sebelumnya. Selain itu, sekitar 1 dari 64 orang membawa “premutasi” yang dapat meluas dan menyebabkan penyakit pada generasi mendatang. Sebagian besar gangguan ekspansi berulang ditemukan di semua kelompok etnis besar, sehingga menantang gagasan bahwa beberapa gangguan tersebut terbatas pada populasi tertentu. Model para peneliti menunjukkan bahwa jumlah orang yang terkena gangguan ini bisa dua hingga tiga kali lebih tinggi dari yang ditunjukkan oleh pengamatan klinis saat ini.
Keterbatasan Studi
Penelitian ini mengandalkan data genetik dan pemodelan statistik, yang mungkin tidak dapat memprediksi secara sempurna siapa yang akan mengalami gejala. Penelitian jangka panjang yang mengamati individu dengan jumlah pengulangan yang diperluas diperlukan untuk mengkonfirmasi prediksi ini. Selain itu, meskipun penelitian ini mencakup populasi yang beragam, beberapa kelompok kurang terwakili, khususnya yang berlatar belakang Asia Timur dan Selatan. Teknologi yang digunakan juga memiliki keterbatasan dalam mendeteksi ekspansi berulang yang sangat besar pada beberapa gen.
Diskusi & Kesimpulan
Temuan ini menunjukkan bahwa gangguan ekspansi berulang mungkin kurang terdiagnosis atau memiliki penetrasi yang tidak lengkap (tidak semua orang dengan perubahan genetik mengalami gejala). Hal ini mempunyai implikasi penting terhadap konseling genetik, praktik diagnostik, dan alokasi sumber daya layanan kesehatan. Studi ini menyoroti perlunya praktik pengujian genetik yang lebih inklusif dan potensi untuk mengembangkan pengobatan baru untuk kelainan ini, mengingat populasi pasien yang lebih besar dari perkiraan.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini didukung oleh berbagai sumber pendanaan, termasuk Barts Charity, Medical Research Council, dan National Institutes of Health. Studi ini menggunakan data dari National Genomic Research Library, yang dikelola oleh Genomics England Limited, dan program Trans-Omics for Precision Medicine. Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.