BARCELONA, Spanyol — Dalam sebuah studi inovatif yang dapat mengubah pemahaman kita tentang kanker, para ilmuwan telah menemukan harta karun berupa target baru yang potensial untuk pengobatan kanker. Penemuan ini dapat menggandakan jumlah gen yang dapat difokuskan oleh para dokter dalam memerangi penyakit yang mematikan ini.
Para peneliti di Pusat Regulasi Genom (CRG) di Spanyol mengidentifikasi sebuah temuan mengejutkan 813 gen yang dapat membantu sel kanker tumbuh dan menyebar. Namun, gen-gen ini tidak melakukannya melalui mutasi, yang biasanya kita pikirkan saat kita berbicara tentang gen penyebab kanker.
Sebaliknya, gen-gen licik ini menggunakan trik berbeda yang disebut “penyambungan” untuk membantu kanker berkembang biak. Sepertinya mereka telah menemukan cara tersembunyi untuk menimbulkan masalah, dan para ilmuwan kini tengah memburunya.
Apa itu Splicing?
Penyambungan merupakan proses normal yang terjadi di dalam sel kita sepanjang waktu. Bayangkan seperti mengedit film. Ketika sel membuat protein (pekerja keras tubuh kita), pertama-tama mereka membuat draf kasar dari DNA kita. Kemudian, mereka menggunakan penyambungan untuk memotong bagian yang tidak diperlukan (disebut intron) dan menyatukan bagian yang penting (disebut ekson).
Namun, pada sel kanker, proses penyuntingan ini menjadi kacau. Sel-sel mulai memasukkan atau mengecualikan ekson tertentu untuk membuat versi protein yang berbeda. Beberapa protein yang diubah ini dapat membantu kanker tumbuh, bertahan hidup, atau bahkan kebal terhadap obat-obatan. Ini seperti sel-sel kanker membuat versi filmnya sendiri, tetapi versi ini berbahaya bagi kesehatan kita.
Hingga saat ini, penelitian kanker terutama berfokus pada mutasi – perubahan dalam urutan DNA itu sendiri. Sayangnya, studi baru ini menunjukkan bahwa kita telah kehilangan separuh gambarannya.
“Ketika mempertimbangkan mekanisme nonmutasi seperti penyambungan, kami pikir mungkin ada dua kali lipat target gen potensial untuk mengendalikan kanker. Ini bukan onkogen klasik, tetapi lebih merupakan kelas baru pemicu kanker potensial yang dapat ditargetkan secara terpisah atau bersinergi dengan strategi yang ada. Ini adalah bidang baru yang sangat menarik untuk dijelajahi,” jelas Miquel Anglada-Girotto, mahasiswa PhD di CRG dan salah satu penulis penelitian, dalam rilis media.
Bertemu Spotter: Algoritma Pemburu Kanker
Untuk menemukan pemicu kanker terkait penyambungan yang sulit dipahami ini, para peneliti menciptakan algoritma pintar yang disebut “spotter.” Detektif digital ini menyisir sejumlah besar data genetik, mencari pola dalam cara sel kanker memilih ekson selama penyambungan.
Spotter tidak hanya mengidentifikasi ekson potensial pemicu kanker; tetapi juga memeringkatnya berdasarkan tingkat kepentingan.
“Pengamat tidak hanya dapat mengidentifikasi ekson pemicu kanker yang potensial, yang kemudian dapat kita telusuri kembali ke gen, tetapi juga dapat memberi peringkat ekson mana yang lebih penting daripada yang lain dalam sampel kanker apa pun. Kita dapat menggunakan ini untuk memvalidasi setiap ekson secara eksperimental sehingga prediksi yang dibuat oleh algoritme tersebut terkonfirmasi,” tambah Anglada-Girotto.
Tentu saja, prediksi hanyalah langkah pertama. Para peneliti menguji temuan spotter dalam kondisi dunia nyata. Mereka menganalisis hampir 7.000 sampel pasien dari 13 jenis kanker yang berbeda.
Mengetahui bahwa penyambungan berperan lebih besar dalam kanker yang agresif dan tumbuh cepat, tim tersebut menggunakan spotter untuk menentukan delapan ekson spesifik yang mungkin bertanggung jawab. Mereka kemudian merancang obat untuk menargetkan penyambungan ekson ini dalam sel kanker yang tumbuh di laboratorium. Seperti yang diharapkan, obat tersebut sangat efektif terhadap sel kanker yang tumbuh cepat.
Potensi penelitian ini tidak hanya terbatas pada penemuan target obat baru. Tim juga mengeksplorasi bagaimana spotter dapat membantu memprediksi respons kanker terhadap pengobatan.
Dengan menggabungkan prediksi spotter dengan data dari percobaan skala besar, mereka menciptakan model untuk memperkirakan bagaimana sel kanker dapat merespons obat tertentu. Ketika diuji pada data dari 49 pasien kanker ovarium, model tersebut dapat dengan andal membedakan pasien mana yang cenderung lebih resistan atau sensitif terhadap kemoterapi.
“Ini bisa menjadi bagian dari strategi pelengkap untuk memahami biologi kanker pasien dan membantu ahli onkologi menentukan keseimbangan risiko-manfaat terbaik untuk perawatan kanker dan, pada akhirnya, meningkatkan hasil bagi pasien,” kata Dr. Luis Serrano, Direktur Pusat Regulasi Genom dan salah satu penulis studi tersebut.
Meskipun temuan ini sangat menjanjikan, para peneliti memperingatkan bahwa masih ada jalan panjang sebelum penelitian ini menghasilkan pengobatan baru. Prediksi yang dibuat oleh spotter memerlukan validasi ekstensif pada lebih banyak jenis kanker dan sampel pasien.
“Beralih dari prediksi komputasional dan eksperimen lini sel ke perawatan klinis yang efektif membutuhkan waktu dan melibatkan banyak tantangan. Namun, karena penyambungan belum dipelajari secara ekstensif seperti mutasi, masih ada banyak wilayah yang belum dipetakan untuk dijelajahi yang siap untuk penemuan baru, beberapa di antaranya dapat mengubah cara kita berpikir tentang dan mengobati kanker,” simpul Dr. Serrano.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Penelitian ini menggunakan pendekatan dalam silikon Pendekatan penyaringan isoform RNA untuk mengidentifikasi ekson pemicu kanker, yang berpotensi memengaruhi aplikasi terapeutik. Para peneliti memulai dengan menganalisis kumpulan data besar dari penyaringan viabilitas knockdown gen, di mana pengurangan aktivitas gen tertentu berkorelasi dengan perubahan dalam proliferasi sel.
Dengan menggabungkan informasi ini dengan profil penyambungan (yang menunjukkan bagaimana RNA dipotong dan disambung ulang dengan berbagai cara untuk menghasilkan protein yang berbeda), tim tersebut membangun model statistik. Model-model ini memperkirakan bagaimana perubahan penyambungan pada ekson tertentu dapat memengaruhi pertumbuhan sel kanker. Penelitian tersebut kemudian memvalidasi temuan mereka dengan bereksperimen pada berbagai lini sel kanker untuk memastikan apakah prediksi tersebut sesuai dengan hasil di dunia nyata. Yang terpenting, para peneliti menggunakan metode komputasi untuk mensimulasikan efek perubahan penyambungan, yang berarti sebagian besar analisis dilakukan menggunakan program komputer canggih, bukan di laboratorium.
Hasil Utama
Studi tersebut mengidentifikasi 1.073 ekson yang berpotensi memengaruhi pertumbuhan sel kanker, banyak di antaranya sebelumnya tidak dikaitkan dengan kanker. Penemuan yang paling menarik adalah bahwa mengubah cara penyambungan ekson ini dapat memperlambat atau mempercepat pertumbuhan sel kanker, tergantung pada ekson dan jenis kankernya. Misalnya, para peneliti menemukan bahwa memanipulasi penyambungan ekson tertentu dalam gen seperti KRAS dan SMNDC1, yang penting untuk pembelahan sel, memiliki efek nyata pada proliferasi sel.
Selain itu, penelitian ini menunjukkan bahwa penyambungan alternatif dapat membuat sel kanker lebih atau kurang sensitif terhadap obat. Temuan ini menunjukkan bahwa penargetan ekson tertentu dapat menghasilkan pengobatan kanker baru, terutama pada kanker yang sangat proliferatif.
Keterbatasan Studi
Salah satu keterbatasan studi ini adalah sangat bergantung pada prediksi komputasional, yang, meskipun divalidasi oleh beberapa hasil eksperimen, mungkin tidak selalu mencerminkan kompleksitas sistem biologis yang sebenarnya. Model-model tersebut didasarkan pada data yang tersedia, yang mungkin tidak mencakup semua kemungkinan peristiwa penyambungan atau konsekuensinya pada berbagai jenis kanker.
Selain itu, validasi eksperimental dilakukan pada sejumlah kecil lini sel kanker, yang berarti hasilnya mungkin tidak berlaku untuk semua jenis kanker atau untuk kondisi in vivo (di dalam tubuh). Keterbatasan lainnya adalah bahwa penelitian ini tidak sepenuhnya mengeksplorasi mekanisme di balik mengapa ekson tertentu lebih penting dalam beberapa kanker daripada yang lain, sehingga masih ada ruang untuk penyelidikan lebih lanjut.
Diskusi & Kesimpulan
Studi ini menyoroti pentingnya penyambungan alternatif dalam perkembangan kanker dan potensi penargetan ekson tertentu sebagai strategi terapeutik. Hal terpenting yang dapat diambil adalah bahwa penyambungan dapat menawarkan jalan baru untuk pengobatan kanker, khususnya dengan mengidentifikasi ekson yang bertindak sebagai “penggerak” proliferasi sel kanker. Model komputasional para peneliti, yang memprediksi bagaimana perubahan dalam penyambungan dapat memengaruhi sensitivitas obat, juga membuka peluang untuk pengobatan yang dipersonalisasi, di mana pengobatan disesuaikan dengan profil kanker spesifik pasien.
Karya ini membuka jalan bagi studi masa depan untuk mengeksplorasi bagaimana kanker yang berbeda dapat merespons terapi yang menargetkan penyambungan dan bagaimana terapi ini dapat diintegrasikan dengan perawatan yang ada.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini dilakukan di Centre for Genomic Regulation (CRG) di Barcelona dan melibatkan kolaborasi dengan ETH Zurich dan Universitat Pompeu Fabra. Pendanaan untuk penelitian ini disediakan oleh hibah dari Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación, tanpa adanya konflik kepentingan yang signifikan yang dilaporkan oleh para penulis. Para penulis menyediakan data dan model melalui platform yang dapat diakses publik, seperti kerangka kerja spotter yang tersedia di GitHub, untuk memastikan transparansi dan memfasilitasi penelitian lebih lanjut di bidang ini.