(©DOC RABE Media – stock.adobe.com)
BOSTON — Di dunia tempat pertempuran mikroskopis berkecamuk tanpa terlihat, satu musuh yang licik muncul – virus herpes simpleks (HSV). Ahli penyamaran ini, yang memengaruhi miliaran orang di seluruh dunia, telah lama membingungkan para ilmuwan dengan kemampuannya yang luar biasa untuk menghindari pengobatan terbaik kita. Namun sekarang, berkat penelitian inovatif dari Harvard Medical School, para ilmuwan akhirnya mengintip di balik tabir virus.
HSV adalah virus yang sangat mudah beradaptasi, seperti bunglon yang diberi steroid. Dikenal sebagai penyebab luka dingin yang menyebalkan, HSV dapat mengubah dirinya lebih cepat daripada Anda dapat mengatakan “antivirus.” Kemampuan mengubah bentuk ini tidak hanya mengganggu – tetapi juga berpotensi berbahaya, terutama bagi mereka yang memiliki sistem kekebalan tubuh yang lemah.
Para detektif ilmiah dari Harvard hadir, dipersenjatai dengan mikroskop yang sangat canggih yang dapat membekukan molekul di tengah tarian. Dengan menggunakan kamera berteknologi tinggi ini, yang disebut mikroskopi elektron kriogenik (cryo-EM), mereka telah menangkap senjata rahasia HSV yang sedang beraksi.
Aksi menghilangnya virus ternyata bukan hanya soal perubahan warna, menurut penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Sel. Ini adalah balet rumit yang dilakukan oleh mesin protein kecil yang disebut polimerase. Akrobat molekuler ini bertanggung jawab atas kemampuan virus untuk menggandakan dirinya dan menyebar. Wah, mereka sangat fleksibel!
“Temuan kami menunjukkan bahwa kita harus berpikir lebih jauh dari sekadar menargetkan tempat pengikatan obat yang umum,” kata Jonathan Abraham, penulis senior studi dan profesor madya di Harvard Medical School, dalam rilis media. “Hal ini benar-benar membantu kita melihat resistensi obat dalam sudut pandang baru.”
Di sinilah hal menariknya. Bayangkan mencoba menangkap seorang perampok, hanya untuk mengetahui bahwa mereka tidak bersembunyi di tempat yang Anda duga. Itulah yang ditemukan para peneliti ini. Virus tidak hanya berubah di tempat-tempat yang diserang obat kita. Sebaliknya, ia membuat perubahan yang jauh dari tempat-tempat tersebut, mengubah cara mesin penyalinnya bergerak dan bekerja.
Penemuan ini mengubah semua yang kami kira kami ketahui tentang resistensi obat virus. Ini bukan hanya tentang mengganti kunci – ini tentang mendesain ulang seluruh pintu.
Jangan khawatir, ini bukan hanya tentang malapetaka dan kesuraman. Memahami gerakan virus ini membuka buku petunjuk baru untuk melawannya. Alih-alih hanya menargetkan target yang jelas, perawatan di masa depan mungkin mencoba untuk membekukan protein ini, menghentikan perubahan bentuk virus sebelum dimulai.
Terobosan ini bukan hanya tentang herpes. Wawasan yang diperoleh di sini dapat menjadi pengubah permainan dalam pertempuran kita melawan segala macam virus yang suka berdandan.
Saat kita terus mengungkap ahli penyamaran mikroskopis ini, satu hal menjadi jelas: di dunia virus, yang penting bukan hanya siapa Anda, tetapi bagaimana Anda bergerak. Dan sekarang, berkat kerja detektif ilmiah yang cerdas, kita selangkah lebih dekat untuk menangkap karakter licik ini saat beraksi.
“Saya telah meneliti polimerase HSV dan resistensi asiklovir selama 45 tahun. Saat itu saya berpikir bahwa mutasi resistensi akan membantu kita memahami bagaimana polimerase mengenali fitur molekul alami yang ditiru oleh obat,” kata rekan penulis studi Donald Coen, profesor kimia biologi dan farmakologi molekuler di HMS. “Saya senang bahwa penelitian ini menunjukkan bahwa saya salah dan akhirnya memberi kita setidaknya satu alasan yang jelas mengapa polimerase HSV dihambat secara selektif oleh obat tersebut.”
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti menggunakan kombinasi simulasi cryo-EM dan dinamika molekuler untuk memvisualisasikan enzim DNA polimerase pada tingkat atomik. Cryo-EM melibatkan pembekuan enzim secara cepat dan kemudian menggunakan mikroskop elektron untuk menangkap gambar enzim dalam berbagai keadaan. Gambar-gambar ini kemudian digunakan untuk membuat model 3D enzim secara terperinci, yang menunjukkan bagaimana enzim berubah bentuk selama proses replikasi dan bagaimana enzim berinteraksi dengan obat antivirus.
Simulasi dinamika molekul digunakan untuk lebih jauh mengeksplorasi bagaimana mutasi ini memengaruhi perilaku enzim. Simulasi ini memberikan pandangan dinamis terhadap enzim, yang menunjukkan bagaimana enzim bergerak dan berfluktuasi sebagai respons terhadap keberadaan DNA atau obat. Dengan membandingkan perilaku enzim tipe liar (tidak bermutasi) dengan enzim versi yang bermutasi, para peneliti dapat menentukan dengan tepat bagaimana mutasi ini menyebabkan resistensi obat.
Hasil Utama
Hasil penelitian ini menawarkan perspektif baru tentang resistensi obat antivirus. Struktur rinci DNA polimerase HSV, baik dalam bentuk terikat obat maupun bebas obat, mengungkapkan bahwa mutasi yang menyebabkan resistensi sering kali tidak secara langsung menghalangi obat untuk berikatan. Sebaliknya, mutasi tersebut secara halus mengubah dinamika konformasi enzim, sehingga obat tidak mungkin berikatan secara efektif.
Misalnya, mutasi W781V tidak mencegah obat untuk mengikat secara langsung tetapi meningkatkan fleksibilitas enzim, sehingga obat lebih sulit untuk mengunci enzim ke dalam keadaan tidak berfungsi. Pemahaman yang mendalam tentang mekanisme resistensi ini menyoroti pentingnya menargetkan sifat dinamis enzim ini dalam desain obat antivirus masa depan.
Keterbatasan Studi
Penelitian ini terutama difokuskan pada DNA polimerase HSV, sehingga temuannya mungkin tidak berlaku langsung pada virus lain. Selain itu, penelitian ini terutama menggunakan model in vitro (tabung reaksi), sehingga penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengonfirmasi temuan ini pada organisme hidup. Selain itu, meskipun penelitian ini menjelaskan bagaimana mutasi ini menimbulkan resistensi, penelitian ini tidak membahas seberapa cepat mutasi ini dapat muncul dalam populasi virus, yang sangat penting untuk memahami penyebaran resistensi.
Diskusi & Kesimpulan
Temuan dari penelitian ini memiliki implikasi yang signifikan bagi masa depan pengembangan obat antivirus. Memahami dinamika konformasi DNA polimerase dapat menghasilkan obat yang lebih efektif yang dapat mengatasi resistensi. Misalnya, merancang obat yang menargetkan enzim baik dalam keadaan terbuka maupun tertutup dapat membantu mencegah virus menghindari pengobatan.
Lebih jauh, penelitian ini menggarisbawahi pentingnya mempertimbangkan sifat dinamis enzim saat mengembangkan obat. Daripada hanya melihat bagaimana obat terikat pada struktur enzim yang statis, para ilmuwan perlu mempertimbangkan bagaimana enzim bergerak dan berubah bentuk. Pendekatan ini dapat mengarah pada pengembangan obat yang lebih tahan terhadap resistensi, yang berpotensi memperpanjang masa manfaatnya.
Pendanaan & Pengungkapan
Studi ini didukung oleh hibah dari National Institutes of Health (NIH) dan Centers for Integrated Solutions in Infectious Diseases. Para peneliti menyatakan tidak ada benturan kepentingan.
