

CT scan perut bagian atas menunjukkan massa abnormal di hati, berpotensi kanker. (Kredit: © Puwadol Jaturawutthichai | Dreamstime.com)
SAN DIEGO— Para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego telah menemukan mekanisme kunci yang menjelaskan bagaimana kanker hati tetap berkembang meskipun tubuh memiliki pertahanan alami terhadap pembentukan tumor. Temuan ini sangat mendesak mengingat kanker hati merupakan kanker keenam yang paling sering didiagnosis dan penyebab utama kematian akibat kanker keempat di seluruh dunia, dengan peningkatan kasus sebesar 25-30% dalam dua dekade terakhir.
Banyak orang tidak menyadari bahwa tubuh kita mempunyai perlindungan bawaan terhadap perkembangan kanker. Salah satu pertahanan tersebut adalah penuaan sel, suatu keadaan di mana sel-sel yang rusak berhenti membelah secara permanen untuk mencegahnya menjadi kanker. Hal ini sangat relevan untuk memahami kanker hati, yang sering berkembang pada penderita steatohepatitis terkait disfungsi metabolik (MASH), suatu bentuk penyakit hati berlemak parah yang secara signifikan meningkatkan risiko kanker hati.
Sebelumnya dikenal sebagai steatohepatitis non-alkohol. MASH terjadi ketika penumpukan lemak berlebih menyebabkan peradangan dan kerusakan hati. Saat ini, penyakit hati berlemak menyerang 25% orang dewasa di Amerika, dan sekitar 20% di antaranya menderita MASH,
“Beralih dari penyakit hati berlemak, MASH, hingga kanker hati adalah skenario yang sangat umum, dan konsekuensinya bisa mematikan,” jelas Michael Karin, Ph.D., Profesor Terhormat di Departemen Farmakologi di UC San Diego School of Medicine, di sebuah pernyataan.. “Jika Anda mengidap MASH, hati Anda akan hancur dan kemudian Anda membutuhkan hati yang baru, atau Anda akan berkembang menjadi kanker hati yang sering kali berakibat fatal.”
Tim peneliti menggunakan model tikus dan spesimen jaringan manusia untuk menunjukkan bahwa pola makan tinggi lemak dan gula – yang dapat menyebabkan MASH – menyebabkan kerusakan DNA pada sel hati, memaksa sel tersebut mengalami penuaan. Sel-sel tua ini tetap hidup dan aktif secara metabolik tetapi tidak dapat lagi membelah. Meskipun penuaan biasanya berfungsi sebagai mekanisme perlindungan yang memberikan waktu bagi tubuh untuk memperbaiki kerusakan atau menghilangkan sel-sel yang rusak, para peneliti menemukan bahwa beberapa sel hati yang rusak bertahan dalam proses ini.


Melalui analisis terhadap 83 spesimen kanker hati manusia, para peneliti mengidentifikasi enzim kunci yang disebut FBP1 yang bertindak sebagai saklar molekuler dalam proses ini. Ketika sel-sel hati menjadi stres atau rusak karena kondisi seperti MASH, FBP1 membantu mengaktifkan mekanisme penekan tumor. Namun, tim menemukan bahwa sebagian besar kanker hati dalam penelitian mereka telah mengembangkan cara untuk menekan FBP1, sehingga sel-sel prakanker dapat keluar dari penuaan dan terus membelah.
Temuan ini juga mengungkapkan adanya hubungan antara pola makan dan kerusakan DNA. “Pola makan cepat saji yang buruk bisa sama berbahayanya dengan merokok dalam jangka panjang,” kata Karin. “Masyarakat perlu memahami bahwa pola makan yang buruk tidak hanya mengubah penampilan kosmetik seseorang. Mereka secara mendasar dapat mengubah fungsi sel kita, hingga DNA mereka.”
Penelitian ini menyarankan beberapa pendekatan terapi potensial. “Ada beberapa kemungkinan bagaimana hal ini dapat dimanfaatkan untuk pengobatan di masa depan,” kata Karin. “Salah satu hipotesisnya adalah bahwa pola makan tinggi lemak dapat menyebabkan ketidakseimbangan bahan mentah yang digunakan sel kita untuk membangun dan memperbaiki DNA, dan kita dapat menggunakan obat-obatan atau bahan kimia untuk memperbaiki ketidakseimbangan ini. Ide lainnya adalah mengembangkan antioksidan baru, yang jauh lebih efisien dan spesifik dibandingkan yang kita miliki sekarang.”
Studi ini memberikan wawasan penting mengenai hubungan antara penuaan dan kanker, membantu menyelesaikan apa yang disebut Karin sebagai sebuah paradoks: meskipun penuaan meningkatkan risiko kanker dan dikaitkan dengan penuaan sel, penuaan seharusnya melindungi terhadap kanker. Penelitian ini membantu menjelaskan bagaimana sel pada akhirnya dapat melewati mekanisme perlindungan ini.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti menggunakan pendekatan komprehensif yang menggabungkan eksperimen tikus, analisis jaringan manusia, dan teknik biologi molekuler. Mereka menciptakan tikus hasil rekayasa genetika yang kekurangan FBP1 khususnya di sel hati dan memberi mereka makanan khusus untuk menginduksi kondisi mirip MASH. Mereka juga mengumpulkan sampel kanker hati dari 83 pasien dan menganalisis kadar protein menggunakan berbagai teknik biokimia. Metode pengurutan DNA tingkat lanjut membantu melacak perubahan genetik selama perkembangan kanker.
Hasil
Studi tersebut menemukan bahwa kadar FBP1 berkurang secara signifikan pada 71% kasus kanker hati manusia yang diperiksa. Tikus yang kekurangan FBP1 mengembangkan tumor hati lebih cepat ketika diberi makanan yang berbahaya. Tim tersebut mengidentifikasi berbagai mekanisme yang digunakan sel kanker untuk menekan FBP1, termasuk metilasi DNA dan degradasi protein. Mereka juga memetakan jalur molekuler di mana hilangnya FBP1 memungkinkan berkembangnya kanker.
Keterbatasan
Meskipun komprehensif, penelitian ini terutama berfokus pada model tikus dan sampel jaringan, yang mungkin tidak sepenuhnya mewakili kompleksitas penyakit manusia. Ukuran sampel pasien (83) relatif sederhana, dan data tindak lanjut jangka panjang terbatas. Selain itu, penelitian ini tidak mengeksplorasi apakah memulihkan fungsi FBP1 dapat mengobati tumor yang sudah ada.
Diskusi dan Kesimpulan
Penelitian ini mengungkap bagaimana sel kanker hati menonaktifkan mekanisme antikanker alami dengan menekan FBP1. Hal ini menjelaskan paradoks bagaimana kanker hati berkembang meskipun MASH memicu respons protektif. Temuan ini menunjukkan potensi strategi terapi baru yang menargetkan FBP1 atau jalur terkait. Selain itu, penelitian ini menekankan dampak besar pola makan terhadap fungsi seluler dan integritas DNA.
Pendanaan dan Pengungkapan
Penelitian ini didukung oleh beberapa hibah National Institutes of Health (R01DK120714, R01DK133448, R01CA234128, R01CA281784, P01CA281819, R01DK133448, R35CA220483, DK099205, R01ES030993, R01ES032547, R01CA269919).
Informasi Publikasi
Studi “FBP1 mengontrol evolusi kanker hati dari hepatosit MASH tua” diterbitkan di Nature pada tanggal 1 Januari 2025. Penelitian ini dipimpin oleh para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego, dengan eksperimen utama diselesaikan di Rumah Sakit China Barat di Chengdu , RRT, bekerja sama dengan beberapa lembaga internasional termasuk Curtin Health Innovation Research Institute, UC San Diego Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Sanford Burnham Prebys, dan Abramson Family Cancer Research Institute.