(© Katsiaryna – stock.adobe.com)
Taman Universitas, Pennsylvania — Dalam perubahan ilmiah yang membawa keberuntungan, para peneliti telah menemukan bahwa jalan menuju pengobatan penyakit Alzheimer mungkin tersembunyi di depan mata – dengan mengobati kanker. Suatu golongan obat yang awalnya dikembangkan untuk melawan kanker dapat secara tak terduga merevolusi pendekatan kita terhadap gangguan neurodegeneratif.
Inti dari penemuan revolusioner ini adalah enzim yang disebut indoleamine-2,3-dioksigenase 1atau disingkat IDO1. Enzim ini, yang berperan dalam memecah asam amino triptofan (ya, asam amino yang sama yang membuat Anda mengantuk setelah makan kalkun Thanksgiving), telah ditemukan sebagai pemain kunci dalam perubahan metabolisme yang terlihat pada penyakit Alzheimer.
Studi yang diterbitkan di Sains dan dipimpin oleh Dr. Katrin Andreasson dari Universitas Stanford, didasarkan pada penelitian sebelumnya yang mengidentifikasi penurunan metabolisme energi otak sebagai ciri khas penyakit Alzheimer. Namun, penelitian baru ini melangkah lebih jauh, mengungkap mekanisme di balik defisit energi ini dan mengusulkan solusi baru.
“Kami menunjukkan bahwa ada potensi tinggi bagi penghambat IDO1, yang sudah ada dalam repertoar obat yang sedang dikembangkan untuk pengobatan kanker, untuk menargetkan dan mengobati Alzheimer,” kata Melanie McReynolds, salah satu penulis studi dan Dorothy Foehr Huck dan J. Lloyd Huck Early Career Chair dalam Biokimia dan Biologi Molekuler di Penn State, dalam rilis media.
Para peneliti menemukan bahwa peningkatan aktivitas IDO1 dalam sel-sel otak yang disebut astrosit menyebabkan penumpukan senyawa yang disebut kynurenine. Penumpukan ini mengganggu proses produksi energi normal dalam sel-sel ini, yang pada akhirnya membuat neuron kekurangan sumber energi vital yang disebut laktat.
Untuk menguji teori mereka, tim tersebut menggunakan pendekatan multi-cabang. Mereka memeriksa jaringan otak dari orang-orang dengan berbagai tahap penyakit Alzheimer, mempelajari tikus yang direkayasa secara genetik untuk mengembangkan gejala seperti Alzheimer, dan bahkan menciptakan sel-sel otak manusia di laboratorium dari sel-sel induk orang-orang dengan dan tanpa penyakit tersebut.
Dalam semua model ini, mereka menemukan bukti peningkatan aktivitas IDO1 dan efek negatifnya pada metabolisme energi otak. Bagian yang menarik? Ketika mereka menggunakan obat untuk memblokir aktivitas IDO1, mereka melihat peningkatan dalam metabolisme energi otak, memori, dan fungsi kognitif pada model tikus Alzheimer.
“Menghambat enzim ini, khususnya dengan senyawa yang sebelumnya telah diteliti dalam uji klinis pada manusia untuk kanker, bisa menjadi langkah maju yang besar dalam menemukan cara untuk melindungi otak kita dari kerusakan yang disebabkan oleh penuaan dan neurodegenerasi,” kata Dr. Andreasson.
Obat yang digunakan dalam penelitian ini, disebut Nomor PF06840003sangat menjanjikan karena dapat melewati sawar darah-otak, lapisan pelindung yang mencegah banyak zat memasuki otak. Ini berarti obat tersebut berpotensi diberikan secara oral dan tetap mencapai targetnya di otak.
Barangkali yang paling menarik, penelitian ini menemukan bahwa pendekatan ini efektif tidak hanya dalam model bentuk Alzheimer yang lebih umum (yang melibatkan penumpukan protein yang disebut amiloid-beta) tetapi juga dalam model kondisi terkait yang melibatkan akumulasi protein yang disebut tau. Hal ini menunjukkan bahwa jalur IDO1-kynurenine mungkin merupakan faktor umum dalam berbagai jenis penyakit neurodegeneratif.
“Terapi yang tersedia saat ini bekerja untuk menghilangkan peptida yang kemungkinan merupakan hasil dari masalah yang lebih besar yang dapat kita tangani sebelum peptida tersebut dapat mulai membentuk plak. Kami menunjukkan bahwa dengan menargetkan metabolisme otak, kita tidak hanya dapat memperlambat, tetapi juga membalikkan perkembangan penyakit ini,” jelas Praveena Prasad, seorang mahasiswa doktoral di Penn State dan salah satu penulis makalah tersebut.
Meskipun hasil ini sangat menjanjikan, penting untuk dicatat bahwa keberhasilan pengobatan pada model tikus tidak selalu berlaku pada manusia. Namun, fakta bahwa para peneliti juga melihat efek serupa pada sel otak manusia yang tumbuh di laboratorium memberikan dukungan tambahan untuk pendekatan ini.
Studi ini merupakan perubahan signifikan dalam cara kita berpikir tentang penyakit Alzheimer. Alih-alih hanya berfokus pada penumpukan protein abnormal di otak, studi ini menunjukkan bahwa memulihkan metabolisme energi normal dapat menjadi cara ampuh untuk memerangi penyakit tersebut. Jika temuan ini terbukti dalam uji coba pada manusia, hal ini dapat mengarah pada kelas pengobatan baru untuk Alzheimer dan kemungkinan penyakit neurodegeneratif lainnya, yang menawarkan harapan bagi jutaan orang di seluruh dunia.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti menggunakan pendekatan komprehensif untuk menyelidiki peran IDO1 dalam penyakit Alzheimer. Mereka mulai dengan memeriksa jaringan otak dari individu pada berbagai tahap AD untuk mengukur kadar kynurenine dan zat terkait. Untuk menguji efek pemblokiran IDO1, mereka menggunakan tiga jenis tikus rekayasa genetika yang mengembangkan gejala seperti AD. Tim tersebut juga menciptakan sel-sel otak manusia, termasuk neuron dan astrosit, di laboratorium dari sel-sel induk orang dengan dan tanpa AD.
Obat yang disebut PF06840003 digunakan untuk memblokir aktivitas IDO1 pada model tikus dan sel manusia yang tumbuh di laboratorium. Daya ingat dan kemampuan kognitif tikus dinilai menggunakan uji labirin. Akhirnya, para peneliti menggunakan teknik canggih untuk melacak metabolisme glukosa di otak, termasuk menyuntikkan glukosa berlabel dan menggunakan spektrometri massa untuk mengamati pemanfaatannya.
Hasil Utama
Studi ini menghasilkan beberapa temuan penting. Aktivitas IDO1 dan kadar kynurenine ditemukan lebih tinggi di jaringan otak penderita AD dibandingkan dengan mereka yang tidak menderita penyakit tersebut. Ketika IDO1 diblokir pada model tikus AD, hewan tersebut menunjukkan peningkatan kinerja pada tes memori.
Blokade ini juga memulihkan metabolisme glukosa normal di hipokampus pada model tikus AD. Menariknya, astrosit manusia yang tumbuh di laboratorium dari penderita AD menunjukkan metabolisme abnormal, yang dikoreksi dengan memblokir IDO1. Yang penting, efek ini diamati dalam model patologi amiloid-beta dan tau, yang menunjukkan mekanisme umum yang mendasari berbagai bentuk penyakit.
Keterbatasan Studi
Meskipun temuan penelitian ini menjanjikan, ada beberapa keterbatasan yang perlu dipertimbangkan. Hasil utama berasal dari model tikus, yang tidak selalu dapat diterapkan secara langsung pada manusia, meskipun penelitian ini menggunakan beberapa model, termasuk sel manusia. Penelitian ini berfokus pada jenis sel tertentu (astrosit dan neuron) dan mungkin tidak mencakup seluruh kompleksitas otak manusia.
Selain itu, efek jangka panjang dan potensi efek samping dari pemblokiran IDO1 pada manusia masih belum diketahui. Penelitian ini juga tidak mengeksplorasi bagaimana pendekatan ini dapat berinteraksi dengan pengobatan AD potensial lainnya, yang dapat menjadi pertimbangan penting untuk penelitian di masa mendatang.
Diskusi & Kesimpulan
Studi ini mengusulkan pendekatan baru untuk memahami dan mengobati penyakit Alzheimer dengan berfokus pada metabolisme energi, bukan hanya pada penumpukan protein. Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas IDO1 pada astrosit dapat berkontribusi terhadap defisit energi yang diamati pada otak penderita AD. Dengan memblokir IDO1, tampaknya memungkinkan untuk memulihkan metabolisme energi normal dan meningkatkan fungsi kognitif pada model AD.
Yang terpenting, pendekatan ini berpotensi berhasil untuk berbagai jenis penyakit neurodegeneratif. Studi ini menyoroti bahwa memulihkan metabolisme otak yang normal dapat menjadi cara yang ampuh untuk melawan AD, mungkin dikombinasikan dengan pengobatan lain. Jika hasil ini dikonfirmasi dalam uji coba pada manusia, hal ini dapat mengarah pada pengembangan kelas baru pengobatan AD, yang menawarkan harapan bagi jutaan orang yang terkena penyakit mematikan ini.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini menerima pendanaan dari berbagai organisasi, termasuk National Institutes of Health, American Heart Foundation, dan beberapa yayasan swasta. Aspek Penn State dari pekerjaan ini didukung oleh Howard Hughes Medical Institute Hanna H. Gray Fellows Program Faculty Phase dan Burroughs Welcome Fund PDEP Transition to Faculty.
Demi menjaga transparansi, beberapa penulis mengungkapkan kepentingan finansial: salah satunya adalah salah satu pendiri dan konsultan untuk perusahaan ilmu saraf, sementara yang lain adalah pendiri dan konsultan untuk perusahaan yang mengembangkan perawatan untuk gangguan neurodegeneratif. Pengungkapan ini penting bagi pembaca untuk mempertimbangkan potensi konflik kepentingan saat menafsirkan temuan penelitian. penting untuk menjaga transparansi dan memungkinkan pembaca mempertimbangkan potensi konflik kepentingan.
