(© Dmytriy – stock.adobe.com)
Pendeknya
- Para ilmuwan menemukan bahwa mutasi DNA acak tidak hanya menyebabkan kerusakan lokal, tetapi juga memicu perubahan luas pada ribuan gen di dekatnya melalui proses yang disebut metilasi, yang menjelaskan mengapa penuaan berdampak sangat luas pada tubuh kita.
- Para peneliti dapat memprediksi usia biologis seseorang dengan melihat mutasi DNA mereka hampir sama akuratnya dengan memeriksa perubahan epigenetik. Hal ini menunjukkan bahwa kedua proses penuaan ini saling berhubungan dan bukan terpisah.
- Temuan ini menantang penelitian anti-penuaan saat ini yang hanya berfokus pada membalikkan perubahan epigenetik, karena perubahan ini mungkin merupakan gejala dan bukan akar penyebab penuaan – sehingga membuat pengembangan perawatan anti-penuaan menjadi lebih kompleks dari yang diperkirakan sebelumnya.
SAN DIEGO— Para ilmuwan telah lama bertanya-tanya apa yang membuat tubuh kita menua. Apakah itu seperti mobil yang perlahan-lahan mogok karena keausan? Atau lebih seperti komputer yang pemrogramannya lambat laun menjadi kacau? Sebuah studi baru dari University of California San Diego menunjukkan bahwa kedua perspektif tersebut mungkin benar, dan pada dasarnya menantang pendekatan yang ada saat ini terhadap penelitian anti-penuaan.
Selama bertahun-tahun, para peneliti memperdebatkan dua teori utama tentang mengapa kita menua. Yang pertama menunjukkan bahwa penuaan terjadi karena DNA kita mengumpulkan kerusakan acak seiring berjalannya waktu, seperti buku tercinta yang secara perlahan mengumpulkan air mata dan noda. Teori kedua berfokus pada perubahan epigenetik. Ini adalah modifikasi yang mengontrol gen mana yang aktif tanpa mengubah urutan DNA itu sendiri, mirip dengan bagaimana piano menjadi tidak selaras dalam pola tertentu.
Dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan dan biohacker telah mencari cara untuk “mengatur ulang” jam epigenetik kita untuk memperlambat proses penuaan. Studi terbaru ini, diterbitkan di Penuaan Alam, Namun, penelitian ini menunjukkan bahwa mutasi DNA mencegah tingkat biohacking ini menjadi kenyataan.
“Lembaga dan perusahaan penelitian besar bertaruh untuk memutar balik jam epigenetik sebagai strategi untuk membalikkan efek penuaan, namun penelitian kami menunjukkan bahwa hal ini mungkin hanya mengobati gejala penuaan, bukan penyebab utamanya,” jelas Trey Ideker, Ph.D. .D., seorang profesor di UC San Diego School of Medicine dan Jacobs School of Engineering, dalam sebuah pernyataan.
Dengan memeriksa data lebih dari 9.300 orang, para peneliti menemukan bahwa kedua proses penuaan ini saling terkait erat. Inti dari penemuan ini adalah titik khusus dalam DNA kita yang disebut situs CpG, tempat para ilmuwan dapat menempelkan label kimia kecil (tanda metilasi) yang membantu mengendalikan gen di dekatnya. Tag ini berfungsi seperti tombol volume kecil yang dapat menaikkan atau menurunkan gen. Seiring bertambahnya usia, pola tanda-tanda ini berubah dengan sangat mudah ditebak sehingga para ilmuwan telah menciptakan “jam biologis” yang dapat memperkirakan usia seseorang hanya dengan melihat pola metilasinya.
“Jam epigenetik telah ada selama bertahun-tahun, namun kami baru sekarang mulai menjawab pertanyaan mengapa jam epigenetik berdetak,” kata penulis pertama Zane Koch, seorang Ph.D. kandidat bioinformatika di UC San Diego. “Studi kami untuk pertama kalinya menunjukkan bahwa perubahan epigenetik sangat rumit dan dapat diprediksi terkait dengan mutasi genetik acak.”
Apa yang membuat penemuan ini sangat menarik adalah ketika kerusakan DNA terjadi di lokasi CpG, kerusakan tersebut tidak hanya berdampak pada satu lokasi saja. Sebaliknya, hal ini menciptakan efek riak, mengubah cara gen dikontrol pada DNA yang sangat panjang – hingga 10.000 huruf genetik di kedua arah. Temuan ini membantu menjelaskan teka-teki yang telah lama membingungkan para ilmuwan: kerusakan DNA relatif jarang terjadi dan terjadi secara acak, namun perubahan dalam pengendalian gen yang terjadi seiring bertambahnya usia bersifat luas dan konsisten. Penelitian baru menunjukkan bahwa setiap kerusakan DNA dapat mempengaruhi ratusan saklar kendali di dekatnya, memperkuat dampaknya jauh melampaui lokasi kerusakan aslinya.
Yang lebih menakjubkan lagi, tim peneliti menemukan bahwa mereka dapat memprediksi usia seseorang dengan melihat pola kerusakan DNA dengan cara yang sama akuratnya dengan memeriksa tanda metilasinya. Kedua metode tersebut bahkan sepakat mengenai individu mana yang secara biologis “lebih tua” atau “lebih muda” dari usia sebenarnya.
“Jika mutasi somatik adalah pendorong mendasar penuaan dan perubahan epigenetik hanya melacak proses ini, maka akan jauh lebih sulit untuk membalikkan penuaan daripada yang kita duga sebelumnya,” kata rekan penulis Dr. Steven Cummings, direktur eksekutif San Francisco. Pusat Koordinasi di UC San Francisco. “Hal ini mengalihkan fokus kita dari memandang penuaan sebagai proses terprogram menjadi proses yang sebagian besar dipengaruhi oleh perubahan acak dan kumulatif seiring berjalannya waktu.”
Ringkasan Makalah
Metodologi
Para peneliti menganalisis data dari The Cancer Genome Atlas dan Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, memeriksa sampel tumor dan jaringan normal dari ribuan individu. Mereka mengamati secara spesifik bagaimana mutasi DNA berkorelasi dengan pola metilasi, menggunakan analisis statistik canggih untuk mengendalikan berbagai faktor termasuk jenis jaringan dan usia. Tim mengembangkan model komputasi untuk memprediksi usia berdasarkan pola mutasi dan membandingkan prediksi ini dengan perkiraan jam epigenetik tradisional.
Hasil
Studi tersebut menemukan bahwa mutasi CpG dikaitkan dengan penurunan metilasi di lokasi mutasi dan remodeling ekstensif pola metilasi di wilayah DNA sekitarnya. Prediksi usia berdasarkan mutasi mencapai korelasi sebesar 0,67 dengan usia kronologis, sedangkan prediksi berdasarkan metilasi mencapai korelasi sebesar 0,83. Yang penting, kedua metode ini sepakat mengenai individu mana yang menua lebih cepat atau lebih lambat dari perkiraan, dengan korelasi yang signifikan antara prediksi mereka bahkan setelah mengontrol usia kronologis.
Keterbatasan
Sebagian besar sampel yang dianalisis berasal dari pasien kanker, meskipun temuan tersebut divalidasi pada jaringan normal dari sekelompok individu. Penelitian ini terutama mengandalkan pengurutan DNA dari eksom (daerah pengkode protein) daripada keseluruhan genom. Selain itu, penelitian ini bersifat cross-sectional, bukan longitudinal, yang berarti setiap individu hanya diukur pada satu titik waktu.
Diskusi & Implikasi
Penelitian ini menunjukkan kemungkinan adanya hubungan mekanistik antara dua ciri utama penuaan – mutasi DNA dan perubahan epigenetik. Hal ini dapat membantu menyelesaikan perdebatan mengenai proses mana yang lebih mendasar dalam penuaan dan memandu pengembangan intervensi anti-penuaan. Temuan ini juga menyoroti pentingnya pemeliharaan dan perbaikan DNA dalam biologi penuaan.
Pendanaan & Pengungkapan
Studi ini didanai oleh National Institutes of Health dan The Sequoia Center for Research on Aging. Seorang penulis mengungkapkan bahwa dia adalah salah satu pendiri dua perusahaan dan menjabat sebagai dewan penasihat ilmiah, dengan pengaturan yang ditinjau dan disetujui oleh Universitas California, San Diego.
Informasi Publikasi
Makalah “Mutasi somatik sebagai penjelasan untuk penuaan epigenetik” diterbitkan di Penuaan Alam pada bulan Januari 2025. Penulis termasuk Zane Koch, Adam Li, Daniel S. Evans, Steven Cummings, dan Trey Ideker dari University of California San Diego, California Pacific Medical Center Research Institute, dan University of California San Francisco. Studi ini didanai oleh National Institutes of Health melalui hibah U54 CA274502 dan P41 GM103504.
