Sel kekebalan otak, atau mikroglia (biru muda/ungu), terlihat berinteraksi dengan plak amiloid (merah) – gumpalan protein berbahaya yang terkait dengan penyakit Alzheimer. Ilustrasi tersebut menyoroti peran mikroglia dalam memantau kesehatan otak dan membersihkan kotoran. (Ilustrasi oleh Jason Drees/Arizona State University)
TEMPE, Arizona— Di dalam perut beberapa pasien Alzheimer terdapat penyebab yang tidak terduga: virus umum yang mungkin secara diam-diam berkontribusi terhadap penyakit mereka. Meskipun para ilmuwan telah lama menduga mikroba mungkin berperan dalam penyakit Alzheimer, penelitian baru telah mengungkap hubungan mengejutkan antara virus yang menginfeksi sebagian besar manusia dan subtipe berbeda dari kondisi neurologis yang menghancurkan tersebut.
Penelitian menunjukkan hal itu sitomegalovirus manusia (HCMV) – virus yang menginfeksi antara 60-90% orang dewasa di seluruh dunia – mungkin memainkan peran yang lebih signifikan dalam penyakit Alzheimer daripada yang diperkirakan sebelumnya, terutama bila dikombinasikan dengan respons sistem kekebalan spesifik.
Penelitian yang dipimpin oleh para peneliti di Arizona State University dan beberapa lembaga yang berkolaborasi, berfokus pada jenis sel otak tertentu yang disebut mikroglia yang ditandai dengan protein yang disebut CD83. Mikroglia positif CD83 ini ditemukan pada 47% pasien Alzheimer dibandingkan dengan 25% pada individu yang tidak terkena Alzheimer.
Penelitian ini dipublikasikan di jurnal Alzheimer dan Demensiasangat penting karena meneliti berbagai sistem tubuh, termasuk usus, saraf vagus (yang menghubungkan usus ke otak), dan otak itu sendiri. Para peneliti menemukan bahwa subjek dengan mikroglia positif CD83 di otak mereka lebih mungkin memiliki HCMV dan peningkatan kadar antibodi yang disebut imunoglobulin G4 (IgG4) di usus besar, saraf vagus, dan jaringan otak.
“Kami pikir kami menemukan subtipe Alzheimer yang unik secara biologis yang dapat mempengaruhi 25% hingga 45% orang dengan penyakit ini,” kata rekan penulis studi Dr. Ben Readhead, seorang profesor peneliti di ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center, di sebuah pernyataan. “Subtipe Alzheimer ini mencakup ciri khas plak amiloid dan tau kusut—kelainan mikroskopis otak yang digunakan untuk diagnosis—dan memiliki profil biologis yang berbeda dari virus, antibodi, dan sel kekebalan di otak.”
Untuk penelitian mereka, tim memeriksa sampel jaringan dari berbagai area tubuh pada pasien Alzheimer dan kontrol yang sehat. Mereka menemukan bahwa pasien dengan mikroglia positif CD83 di otak mereka secara signifikan lebih mungkin memiliki HCMV dan peningkatan kadar IgG4 di usus besar, saraf vagus, dan jaringan otak.
Untuk menyelidiki lebih lanjut potensi dampak HCMV pada sel-sel otak, tim melakukan eksperimen menggunakan organoid otak – versi sederhana dari jaringan otak manusia yang ditanam di laboratorium. Ketika organoid ini terinfeksi HCMV, mereka menunjukkan percepatan perkembangan dua penanda utama penyakit Alzheimer: amiloid beta-42 dan Tau-212 terfosforilasi. Organoid yang terinfeksi juga menunjukkan peningkatan angka kematian neuron.
“Sangat penting bagi kami untuk memiliki akses terhadap jaringan berbeda dari individu yang sama. Hal ini memungkinkan kami menyatukan penelitian,” kata Readhead, yang juga menjabat sebagai Profesor Penelitian Demensia Edson Endowed di pusat tersebut.
Penulis penelitian menyatakan bahwa pada beberapa individu, infeksi HCMV mungkin memicu serangkaian kejadian yang melibatkan sistem kekebalan tubuh yang dapat berkontribusi pada perkembangan atau perkembangan penyakit Alzheimer. Hal ini sangat menarik karena mungkin bisa membantu menjelaskan mengapa beberapa orang mengidap Alzheimer sementara yang lain tidak, meskipun HCMV sangat umum terjadi pada populasi umum.
Ke depan, tim peneliti sedang mengembangkan tes darah untuk mengidentifikasi individu dengan infeksi HCMV usus kronis. Mereka berharap dapat menggunakan hal ini dalam kombinasi dengan tes darah Alzheimer untuk mengevaluasi apakah obat antivirus yang ada dapat bermanfaat untuk subtipe penyakit Alzheimer ini.
“Kami sangat berterima kasih kepada peserta penelitian, kolega, dan pendukung kami atas kesempatan untuk memajukan penelitian ini dengan cara yang tidak dapat kami lakukan sendiri,” kata Dr. Eric Reiman, Direktur Eksekutif Banner Alzheimer's Institute dan the penulis senior studi ini. “Kami sangat senang dengan kesempatan bagi para peneliti untuk menguji temuan kami dengan cara yang membuat perbedaan dalam penelitian, subtipe, pengobatan dan pencegahan penyakit Alzheimer.”
Dengan semakin berkembangnya tes darah untuk mengidentifikasi pasien dengan infeksi HCMV kronis, penelitian ini mungkin tidak hanya menjelaskan mengapa beberapa orang menderita Alzheimer – namun juga dapat menunjukkan cara untuk mencegahnya. Pada akhirnya, kunci untuk memahami penyakit otak yang menghancurkan ini mungkin telah bersembunyi di dalam perut kita selama ini.
Ringkasan Makalah
Metodologi
Penelitian ini menggunakan pendekatan investigasi multi-cabang. Para peneliti menganalisis sampel jaringan dari berbagai area tubuh (otak, usus, dan saraf vagus) menggunakan imunohistokimia untuk mendeteksi keberadaan HCMV dan IgG4. Mereka juga memeriksa sampel cairan serebrospinal untuk mencari antibodi spesifik terhadap HCMV. Selain itu, mereka menggunakan organoid otak yang dikembangkan di laboratorium untuk mempelajari efek langsung infeksi HCMV pada sel otak. Penelitian ini mencakup sampel dari pasien Alzheimer dan kontrol sehat, dengan temuan yang divalidasi dalam kelompok independen.
Hasil Utama
Temuan utama menunjukkan bahwa pasien dengan mikroglia positif CD83 memiliki tingkat HCMV dan IgG4 yang jauh lebih tinggi di banyak jaringan. Dalam percobaan laboratorium, infeksi HCMV menyebabkan peningkatan produksi protein terkait Alzheimer dan peningkatan kematian sel. Studi ini menemukan hubungan statistik yang kuat antara berbagai faktor ini, yang menunjukkan adanya hubungan antara infeksi virus dan perkembangan penyakit.
Keterbatasan Studi
Meskipun penelitian ini menunjukkan hubungan yang kuat, penelitian ini tidak dapat membuktikan secara pasti bahwa HCMV menyebabkan penyakit Alzheimer. Ukuran sampel, meskipun memadai, mungkin akan lebih besar pada penelitian selanjutnya. Selain itu, penelitian ini tidak dapat menjelaskan mengapa beberapa orang dengan infeksi HCMV mengembangkan Alzheimer sementara yang lain tidak, sehingga menunjukkan bahwa ada faktor lain yang mungkin terlibat.
Diskusi & Kesimpulan
Studi ini menunjukkan potensi jalur baru dalam perkembangan penyakit Alzheimer yang melibatkan infeksi virus dan respon imun. Hal ini dapat mengarah pada pendekatan terapi baru, khususnya pada pasien yang menunjukkan biomarker tertentu. Temuan ini juga menyoroti pentingnya mempertimbangkan berbagai sistem tubuh dalam penelitian penyakit, dibandingkan hanya berfokus pada otak.
Pendanaan & Pengungkapan
Penelitian ini didukung oleh berbagai organisasi, termasuk National Institute on Aging, NIH, Global Lyme Alliance, dan Arizona Alzheimer's Consortium. Para peneliti mengungkapkan beberapa potensi konflik kepentingan: seorang penulis pernah menjabat sebagai konsultan di beberapa perusahaan farmasi dan terapi, termasuk J&J, Diagenic, Pfizer, Cognito Therapeutics, dan lainnya. Selain itu, empat penulis terdaftar sebagai salah satu penemu pada permohonan paten untuk biomarker periferal berbasis IgG4 untuk mendeteksi mikroglia CD83(+). Penulis lainnya menyatakan tidak ada konflik kepentingan yang relevan.
Detail Publikasi
Penelitian ini dipublikasikan di Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association pada 19 Desember 2024. Penelitian tersebut bertajuk “Mikroglia CD83(+) terkait penyakit Alzheimer dikaitkan dengan peningkatan imunoglobulin G4 dan sitomegalovirus manusia di usus, saraf vagal , dan otak” (DOI: 10.1002/alz.14401). adalah studi eksperimental menggunakan sampel jaringan manusia.
